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随着年龄增长，不少人会面临肌肉量悄悄减少、血糖控制越来越难的问题；肥胖、癌症患者更常受肌肉流失与代谢紊乱的双重困扰——肌肉作为人体主要的胰岛素敏感组织，其数量和功能直接影响血糖稳态，因此找到能同时守护肌肉与血糖的干预手段，一直是医药研究的重点。 近日，发表在Mol Metab上的一项研究Activin receptor type IIA/IIB blockade increases muscle mass and strength, but compromises glycemic control in mice，聚焦于激活素受体IIA/IIB（ActRIIA/IIB）阻断剂的作用，却发现了一组“喜忧参半”的结果：这种干预虽能有效增加肌肉量和力量，在小鼠身上却引发了严重的血糖控制问题。 研究团队针对ActRIIA/IIB受体设计了αActRIIA/IIB抗体（与临床研究中的Bimagrumab序列一致），分别开展短期（单次注射10mg/kg体重，持续40小时）和长期（每周两次10mg/kg体重，持续21天）干预，对象包括正常体重（lean）小鼠、饮食诱导肥胖（DIO）小鼠，同时在工程化人肌肉组织中验证效果。 短期干预结果显示，正常体重小鼠注射αActRIIA/IIB后，肌肉胰岛素刺激的葡萄糖摄取显著提升——除伸趾长肌外，其他肌肉（如腓肠肌、胫骨前肌）的摄取量增加76%-105%，人原代肌管在该抗体处理后，基础和胰岛素刺激的葡萄糖摄取也分别提升65%和75%。但矛盾的是，尽管肌肉摄取葡萄糖能力增强，小鼠的空腹血糖却升高33%，糖耐量明显受损；且这种胰岛素敏感性改善仅局限于肌肉，脂肪组织（棕色、皮下白色、性腺周围白色脂肪）的葡萄糖摄取未受影响。进一步研究发现，短期干预还导致小鼠肝脏甘油三酯含量增加2.8倍，而肝糖原、糖异生相关基因（Pcx、Pck1）表达无明显变化，提示肝脏脂肪堆积可能是血糖异常的早期信号。 图1：短期使用αActRIIA/IIB抗体阻断ActRIIA/IIB受体可改善肌肉胰岛素敏感性，但导致整体葡萄糖不耐受 长期干预的“获益”与“风险”则更为清晰。在肥胖小鼠中，21天的αActRIIA/IIB治疗使肌肉量增加20%，脂肪量减少8%（皮下、性腺周围白色脂肪及棕色脂肪重量均下降13%-18%），且肌肉纤维横截面积显著扩大——正常体重小鼠腓肠肌中2500-2999μm²的大纤维比例提升137%。功能上，小鼠比目鱼肌的绝对力量和比力量均增加30%，工程化人肌肉组织在该抗体处理后，还能抵抗激活素A诱导的力量损失（激活素A会使肌肉力量下降11%，而抗体可完全阻断这一效应）。但意外的是，小鼠的自愿转轮跑步距离减少250%，且心脏出现肥大，同时伴随糖原堆积（肥胖小鼠心脏糖原含量增加2.3倍）。 图2：长期使用αActRIIA/IIB抗体治疗可增加肌肉量并抑制高脂高糖饮食诱导的脂肪堆积 图3：αActRIIA/IIB抗体治疗小鼠的离体肌肉力量增强，但自愿转轮跑步活动显著减少 更关键的是，长期干预并未改善血糖问题，反而加剧了代谢紊乱：正常体重和肥胖小鼠的空腹血糖均升高，肥胖小鼠的糖耐量进一步恶化；尽管肥胖小鼠的血浆胰岛素水平仅增加20%（对照组增加130%），但肌肉胰岛素刺激的葡萄糖摄取已无提升，胰岛素信号通路中的关键分子（如Akt、TBC1D4磷酸化）也未受影响。通过丙酮酸耐受试验发现，小鼠肝脏的乳酸-葡萄糖转化能力增强，提示肝糖异生活性升高，且正常体重小鼠的肝脏甘油三酯含量增加2.6倍，这些结果表明，肝脏葡萄糖输出增加可能是血糖失控的核心原因。 图4：长期使用αActRIIA/IIB抗体治疗导致整体葡萄糖不耐受，且不影响肌肉中Akt下游的葡萄糖摄取与胰岛素信号 值得注意的是，这一结果与人类临床研究存在明显差异：在人体试验中，Bimagrumab可降低胰岛素抵抗人群的HbA1c、提升葡萄糖输注率，灵长类动物研究也显示其能辅助GLP-1受体激动剂改善血糖；但小鼠却出现截然相反的血糖问题，提示ActRIIA/IIB阻断剂的代谢效应可能存在物种差异，这对后续临床转化研究至关重要。 综合来看，这项研究清晰展现了ActRIIA/IIB阻断剂的“双面性”：它在增加肌肉量、提升肌肉力量上的效果明确，为少肌性肥胖、癌症恶液质等肌肉流失相关疾病提供了潜在治疗方向；但小鼠身上出现的血糖控制受损、肝脏脂肪堆积和自愿活动减少，也提醒科研人员需更细致地平衡其获益与风险。对于临床转化而言，未来需进一步探索物种差异的机制，优化干预方案，确保在发挥增肌作用的同时，避免代谢副作用——毕竟，针对肌肉疾病的理想治疗，不仅要让患者“肌肉更强”，更要让“代谢更稳”，才能真正改善生活质量。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Carlsson M, Frank E, Màrmol JM, et al. Activin receptor type IIA/IIB blockade increases muscle mass and strength, but compromises glycemic control in mice. Mol Metab. Published online September 27, 2025. doi:10.1016/j.molmet.2025.102261

霍维茨奖（全称为路易莎·格罗斯·霍维茨奖），是生物化学、生理学或生物物理学领域最具声望的科学奖项之一，由美国哥伦比亚大学颁发，授予在基础生物学研究领域做出杰出贡献、对科学和人类健康具有深远影响的科学家。 霍维茨奖是著名的“诺奖风向标”，据统计，此前 118 位霍维茨奖得主中，已有 55 位获得了诺贝尔奖。例如，mRNA 疫苗先驱 Katalin Kariko 和 Drew Weissman 于 2021 年获霍维茨奖，于同年获诺贝尔生理学或医学奖；于 2023 年获霍维茨奖，次年获诺贝尔化学奖。miRNA 研究先驱 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 于 2009 年获霍维茨奖，于 2024 年获诺贝尔生理学或医学奖。 近日，哥伦比亚大学公布 2025 年霍维茨奖获奖名单——Kevin Campbell（爱荷华大学）、Louis Kunkel（波士顿儿童医院/哈佛医学院）、Eric Olson（德州大学西南医学中心），他们三人“因揭示了肌萎缩症的病因而获奖”。 该奖项旨在表彰他们在揭示杜氏肌营养不良症的生物学成因方面所取得的成就，并为该疾病及相关肌肉疾病的治疗奠定了基础。 杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种严重的遗传性疾病，全球每 3500-5000 名男性新生儿中约有 1 人患病。该病由抗肌萎缩蛋白基因突变引起，而该基因对于维持肌肉纤维和心脏的稳定性至关重要。若不进行干预，杜氏肌营养不良症会在青春期开始影响患者的行动能力，并迅速恶化，患者最终因心肺衰竭而过早死亡。 1986 年，Louis Kunkel 发现了会导致杜氏肌营养不良症的基因突变。一年后，他的团队记录了该基因所制造的蛋白质——抗肌萎缩蛋白（dystrophin）。这一发现是人类遗传学领域的一个里程碑，为后续所有关于该疾病的研究奠定了至关重要的基础。 Kevin Campbell 的开创性研究揭示了抗肌萎缩蛋白与糖蛋白在细胞内形成结构支架，破坏这些支架会使肌肉纤维变得不稳定。这项研究为几种类型的肌营养不良症的生物学成因提供了重要见解，对这些疾病的诊断和治疗具有深远意义。 Eric Olson 发现了控制肌肉细胞发育、生长和功能的关键分子，在此基础上，他正在领导研发针对杜氏肌营养不良症及其他肌肉疾病的基因靶向疗法，这些疗法目前正朝着临床试验推进，有望重塑治疗格局。 2025 年霍维茨奖的三位获奖者共同为从实验室到临床的研究树立了杰出典范，他们从基础发现出发，开辟了一条通往变革性治疗创新的道路。他们的共同努力不仅推进了我们对肌肉萎缩症的科学认知，也为成千上万受这些毁灭性疾病折磨的家庭带来了真正的希望。 Kevin Campbell、Louis Kunkel 和 Eric Olson 是第 119 位、第 120 位和第 121 位霍维茨奖得主，该奖项由哥伦比亚大学每年颁发，旨在表彰在医学科学领域取得开创性成就的研究人员。之前的 118 位霍维茨奖得主中，有 55 人后来获得了诺贝尔奖。

声免疫疗法（Sono-immunotherapy）是治疗实体瘤的一种很有前景的方法。其主要作用机制是在超声（Ultrasound）照射下产生活性氧（ROS），从而在肿瘤细胞中诱导氧化应激，并导致抗原及损伤相关分子模的释放，从而激活癌症免疫循环。 声免疫疗法的有效性在很大程度上取决于声敏剂的声催化活性和免疫调节能力。因此，开发兼具高声催化活性和强大免疫调控特性的声敏剂，对于提高声免疫疗法的癌症治疗疗效至关重要。 2025 年 9 月 17 日，苏州大学功能纳米与软物质研究院程亮教授团队在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上发表了题为：Metal-doping engineering-driven STING-PANoptosis cascade for enhanced cancer sono-immunotherapy 的研究论文。 该研究利用金属掺杂工程驱动的 STING-PANoptosis 级联反应，增强了癌症声免疫疗法（sono-immunotherapy），不仅证明了金属掺杂工程在驱动泛凋亡（PANoptosis）方面的潜力，更为声免疫治疗策略的构建与优化提供了宝贵见解。 最近发现的一种名为 PANoptosis（本文将其翻译为泛凋亡）的新型细胞死亡形式，为高效激活抗肿瘤免疫提供了理论基础和机会。PANoptosis 是一种独特的先天免疫炎性细胞死亡形式，它结合了细胞焦亡、细胞凋亡和细胞坏死性凋亡的主要特征，但不能仅用其中任何一种途径来完全描述。与单独的细胞死亡途径不同，PANoptosis 涉及一系列上游受体和分子信号，这些信号组合成一个复杂的结构——PANoptosome。PANoptosome 同时激活三种细胞死亡途径，从而不仅克服了细胞死亡逃逸机制，有效清除癌细胞，还引发了强烈的抗肿瘤免疫反应。 尽管 PANoptosis 在癌症中驱动免疫反应和炎症的确切机制尚未完全明了，但它已成为增强免疫疗法的创新策略。因此，探索有效的超声诱导 PANoptosis 策略，对于设计和开发改进的声免疫疗法方法至关重要。 金属掺杂工程（Metal-doping engineering）是增强声免疫疗法的关键方法。特定的金属掺杂能加速声敏剂的原子重排，促进电子转移，并抑制电子-空穴对的复合，从而显著提高这些药物的声催化性能。更重要的是，各种金属离子在调节肿瘤细胞命运和代谢、免疫调节以及肿瘤微环境重塑方面发挥着关键作用。因此，金属掺杂工程不仅通过提高声催化活性直接增强抗肿瘤效果，还通过调节肿瘤细胞命运进一步提高声免疫疗法的效率。尽管已报道了众多用于声免疫疗法的金属掺杂策略，但它们是否能驱动 PANoptosis 以放大治疗效果，目前仍不清楚。 在这项最新研究中，研究团队通过生物筛选发现，锌离子（Zn²⁺）可作为活性氧（ROS）增强剂，有效提升 ROS 的肿瘤杀伤效率。值得注意的是，Zn²⁺ 与 ROS 的协同抗癌机制涉及有效激活泛凋亡（PANoptosis）。 基于上述发现，研究团队成功将 Zn²⁺ 掺杂到经典无机声敏剂二氧化钛（TiO₂）中，构建了用于声免疫治疗的锌掺杂二氧化钛（Zn-TiO₂）。锌的成功掺杂形成了 Zn-O 键，为原子重排提供了更多空间，并增强了电子-空穴分离效率。此外，锌掺杂降低了 Zn-TiO₂ 的带隙以及对氧气和水分子的吸附能，有效提升了 Zn-TiO₂ 的声催化活性。重要的是，Zn-TiO₂ 能够精准调控炎性细胞死亡的激活，从而诱发强烈的抗肿瘤免疫反应。 在超声刺激下，Zn-TiO₂ 驱动 Zn²⁺ 与 ROS 的协同抗癌效应，激活干扰素基因刺激因子（STING）-黑色素瘤缺失因子2（AIM2）-泛凋亡级联反应，进而诱导肿瘤细胞发生 泛凋亡。这些独特机制显著增加了肿瘤细胞的免疫原性，从而激活抗肿瘤免疫循环，使其对免疫治疗敏感。 该研究的核心发现： 锌离子（Zn²⁺）与活性氧（ROS）可提高肿瘤杀伤效率并诱导泛凋亡（PANoptosis）； 金属掺杂工程提升了 Zn-TiO₂ 的超声催化性能； Zn-TiO₂ + 超声激活了 STING-AIM2-PANoptosis 级联反应，并诱导了 PANoptosis。 总的来说，研究不仅证明了金属掺杂工程在驱动泛凋亡方面的潜力，更为声免疫治疗策略的构建与优化提供了宝贵见解。