Tagged: 熵弦星核

在细胞世界中，存在着一种名为parthanatos的程序性死亡方式，其名字融合了“PAR”（聚ADP核糖，一种死亡信号分子）和“Thanatos”（希腊神话中的死神）。 与细胞凋亡、坏死、自噬的通路相互独立，parthanatos是一条由DNA损伤直接触发、由聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）蛋白过度激活所执行的“快速死亡通道”，一旦启动，细胞会因能量货币NAD⁺和ATP的急剧耗竭而崩溃，并最终在凋亡诱导因子（AIF）的驱动下走向瓦解。由于其强大的细胞杀伤潜力，诱导parthanatos已成为肿瘤治疗领域一个备受关注的方向。 然而，肿瘤细胞的狡猾之处在于它们总能找到生存的缝隙。 近日，山东大学齐鲁医院李涛、董兆如等人在《癌症研究》期刊上发表的最新论文，揭示了缺氧环境下肝癌细胞躲避“死神”追杀的新机制。 研究团队发现，肝癌肿瘤常见的缺氧环境会通过上调肌酸转运蛋白SLC6A8，驱动肝癌细胞内肌酸大量积累，进而重塑代谢通路，成功拮抗parthanatos，助推肝癌进展。他们描述了一条由SERPINE1–USP10–PKLR构成的信号轴，详细阐释了肌酸如何通过稳定糖酵解关键酶来逆转能量危机，并进一步证实，靶向SLC6A8的抑制剂RGX-202能有效破坏这一保护机制，在体内外均展现出强大的抗肿瘤效果，尤其与仑伐替尼联用时效果更为显著。 肝细胞癌（HCC）是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，其微环境常处于严重缺氧状态。缺氧不仅促进肿瘤增殖和转移，还导致治疗抵抗。 近年来，利用parthanatos整治肿瘤逐渐成为了新趋势。然而，关于肿瘤细胞的parthanatos仍有一个谜团——尽管缺氧本身会引起DNA损伤，但肝癌细胞并没有死于parthanatos，反而蒙受缺氧环境的庇护，过得顺风顺水。 为探索缺氧与parthanatos之间的关系，研究者首先在肝癌细胞系Huh7、Hep3B中验证，缺氧确实诱导了DNA损伤，表现为8-OHdG、γH2AX升高，并伴有PAR聚合物积累，但却未引起细胞死亡。不仅如此，缺氧甚至能缓解由parthanatos诱导剂MNNG引发的细胞死亡。 这一矛盾现象提示，缺氧环境下可能存在某种保护机制，巧妙地劫持了本应导向死亡的信号，使细胞逃避parthanatos。 通过RNA测序并结合TCGA数据库分析，研究者筛选出5个在缺氧和肿瘤进展中可能起关键作用的基因，其中肌酸转运蛋白SLC6A8的上调引起了他们的注意。实验证实，缺氧通过HIF1α直接结合SLC6A8启动子区域，上调其表达，进而促进肌酸摄入。临床样本分析也显示，SLC6A8在肝癌组织中高表达，且与患者预后不良显著相关。 接下来，研究者通过构建SLC6A8敲低细胞株，发现其在缺氧环境下无法有效摄取肌酸，导致细胞增殖、迁移能力下降，parthanatos相关死亡显著增加。外源性补充肌酸只能挽救对照组细胞，而对SLC6A8敲低细胞无效，说明SLC6A8是肌酸发挥保护作用的关键通道。 为进一步探索肌酸如何拮抗parthanatos，研究者进行了代谢组学和功能实验。他们发现，肌酸通过激活MPS1激酶，促进Smad2/3磷酸化，进而上调纤溶酶原激活物抑制因子1（SERPINE1）的表达；SERPINE1与糖酵解关键酶PKLR结合，并招募去泛素化酶USP10形成三元复合物，这一套操作下来有效阻止了PKLR的泛素化降解，导致糖酵解代谢途径增强，维持HCC细胞在缺氧环境下的能量供应。 另外，研究者发现USP10本身具有与PAR结合的结构域，在PAR积累时会被“束缚”，导致其去泛素化活性下降。而SERPINE1的存在，将USP10从PAR身边解放出来，从而在缺氧环境下“解救”糖酵解过程，抵抗parthanatos引发的能量崩溃。 小鼠实验验证了这一通路的重要性，无论是在皮下移植瘤模型、原发肝癌模型还是人源肿瘤异种移植（PDX）模型中，SLC6A8或SERPINE1的敲低均显著抑制肿瘤生长，而补充外源性肌酸则促进肿瘤进展。 基于上述发现，研究团队将目光投向其临床转化潜力。他们使用了一种名为RGX-202的口服生物可利用小分子抑制剂，其作用正是靶向并抑制SLC6A8的转运活性。实验证实，RGX-202能有效阻断上述通路，降低细胞内肌酸、SERPINE1及PKLR水平。 尤为重要的是，RGX-202与一线药物仑伐替尼联用，在多种小鼠模型（包括PDX）中表现出强大的协同抗肿瘤效应——显著抑制肿瘤生长、降低能量代谢并延长生存期，且该疗效在SLC6A8高表达的肿瘤中尤为显著，为实现精准治疗提供了清晰的生物标志物。 总之，这项研究不仅揭示了肌酸在肝癌中的“非经典”功能，也开辟了通过靶向代谢干预联合现有药物治疗肝癌的新路径。未来，RGX-202及其联合方案值得在临床试验中进一步验证，尤其是针对SLC6A8高表达的肝癌患者。

腹主动脉瘤（AAA）的特征是腹主动脉局部扩张，全球每年约有 17 万人因此丧生。腹主动脉瘤在破裂前通常没有症状，但进行手术干预的决定存在重大风险，因为手术失败可能导致严重甚至致命的后果。减轻腹主动脉瘤相关负担的努力主要集中在早期检测和改进手术干预上。一个关键的优先事项是开发限制腹主动脉瘤生长和预防破裂的治疗策略。 鉴于现有疗法的局限性，确定与腹主动脉瘤相关的分子并阐明其机制具有重要的科学和临床意义，为腹主动脉瘤提供了潜在的治疗靶点。 2025 年 9 月 8 日，山东大学齐鲁医院徐峰教授、陈玉国教授团队在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Targeting USP21 to inhibit abdominal aortic aneurysm progression by suppressing the phenotypic transition of vascular smooth muscle cells 的研究论文。 该研究表明，靶向去泛素化酶 USP21，通过抑制血管平滑肌细胞表型转化，阻止腹主动脉瘤（AAA）的进展。该研究不仅揭示了 USP21 是腹主动脉瘤（AAA）发病机制中的关键调控因子，还提供了一个潜在治疗靶点。 腹主动脉瘤（AAA）的主要病理改变源于主动脉中膜的退化。主动脉中膜作为承受血流动力学压力的主要结构层，其完整性依赖于血管平滑肌细胞（VSMC）、弹性纤维和细胞外基质（ECM）的精确排列和功能协调。VSMC 具有很强的表型可塑性。越来越多的证据表明，VSMC 的病理性表型转变是腹主动脉瘤、动脉粥样硬化和血管钙化发病机制的早期步骤和关键环节。 在生理条件下，具有正常收缩表型的 VSMC 在维持血管弹性和收缩功能方面发挥着关键作用，从而抵抗血流动力学压力。然而，在病理刺激下，VSMC 会从收缩表型转变为合成分泌和促炎表型。这种转变促进了弹性蛋白溶解因子和促炎细胞因子的合成与释放，导致细胞外基质降解、血管炎症加剧以及血管壁一系列退行性变化，最终促使腹主动脉瘤的发生和发展。因此，探究 VSMC 表型转变的调控网络并揭示其中的关键分子，将为腹主动脉瘤提供潜在的治疗靶点。 不同蛋白质经过泛素-蛋白酶体系统进行的翻译后修饰（PTM）对于蛋白质稳态、细胞定位和功能至关重要。去泛素化酶（DUB）是专门从底物上去除泛素的蛋白酶，因此在真核生物生物学中发挥着重要作用。近年来，DUB 引起了人们的极大关注，其功能与动脉粥样硬化、血管生成和高血压等血管疾病的关系日益密切，使其成为有前景的药物靶点。然而，DUB 在腹主动脉瘤（AAA）中的作用尚未完全揭示。 在这项最新研究中，研究团队探索了去泛素化酶 USP21 在腹主动脉瘤（AAA）发展中的作用。蛋白质组学分析显示，小鼠和人类腹主动脉组织中 USP21 表达水平显著上调。通过血管紧张素 II 或猪胰弹性蛋白酶（PPE）诱导的 USP21 全局基因敲除模型以及血管平滑肌细胞（VSMC）特异性敲除模型，研究团队评估了 USP21 对腹主动脉瘤（AAA）的影响。免疫共沉淀和质谱分析确定了 USP21 的下游靶点，USP21 通过稳定乙醛脱氢酶-2（ALDH2，酒精在体内代谢的关键酶）并促进 VSMC 去分化和表型变化而加剧腹主动脉瘤（AAA）。 使用临床获批的戒酒药物双硫仑（disulfiram）抑制 USP21，显示出治疗腹主动脉瘤（AAA）进展的潜力，而在 ALDH2E506K 突变小鼠中的疗效降低。这些研究结果表明，去泛素化酶 USP21 是腹主动脉瘤（AAA）发病机制中的关键调控因子，并且是一个潜在的治疗靶点。 该研究的核心发现： USP21 表达上调并促进腹主动脉瘤（AAA）发生，其机制在于加速血管平滑肌细胞表型转换； USP21 通过移除 K48 连接的泛素链来稳定 ALDH2 蛋白稳态； ALDH2 基因敲除或 ALDH2E506K 突变可降低 USP21 的促主动脉瘤样扩张作用； 双硫仑抑制 USP21 从而阻止 AAA 发展，但在 ALDH2E506K 小鼠中其疗效降低。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最凶险的恶性脑肿瘤，美国癌症协会数据显示其五年生存率仅 15%，而更残酷的是，患者中位生存期不足 15 个月——肿瘤像 “藤蔓” 一样通过脑血管和神经间隙扩散，即使手术切除主病灶，残留的癌细胞仍会在数月内复发，放疗和化疗也难以穿透大脑的保护屏障。 近日，剑桥大学团队在《Royal Society Open Science》发表突破性研究，终于找到阻止其扩散的关键：只要 “冻结” 大脑中一种叫透明质酸（HA） 的分子，让它失去灵活性，就能让胶质母细胞瘤细胞从 “侵袭状态” 切换到 “休眠状态”，甚至破解术后复发的难题。 透明质酸是大脑细胞外基质的 “主力成分”，在胶质母细胞瘤患者的肿瘤微环境中，其浓度比正常脑组织还高，且常伴随降解（透明质酸酶 HYAL2 过表达，与患者生存期负相关）。过去学界认为，低分子量透明质酸（LMW-HA，10-250 kDa）促进癌症进展，高分子量透明质酸（HMW-HA，>500 kDa）维持组织稳定，但总有例外——剑桥团队发现，真正决定癌细胞行为的不是 HA 的分子量，而是它的分子灵活性：就像钥匙需要能弯折才能插入锁孔，HA 只有具备足够灵活性，才能与癌细胞表面的CD44 受体结合，触发扩散信号。 不同高分子量透明质酸浓度下的癌球体的行为 为验证这一猜想，研究团队用三种细胞构建 3D 球状体模型（U251、U87 胶质母细胞瘤细胞，以及患者手术切除的 SP20 肿瘤起始细胞），分别放入不同浓度的 HMW-HA 凝胶中。 结果令人意外：2wt% 的 HMW-HA 凝胶中，所有细胞球在 4 天内就大量扩散，细胞长出细长的 “侵袭伪足”；而 5wt% 的 HMW-HA 凝胶中，仅少数细胞分散，且 6 周内毫无变化——癌细胞既不生长也不死亡，进入了休眠状态。更关键的是，在 viscosity（黏度）更低的普通培养基中，U87 细胞几乎不扩散，说明不是 “物理阻碍” 而是 HA 的特性决定扩散，推翻了 “低黏度利于迁移” 的猜想。 为弄清 HA 灵活性的作用，团队用核磁共振（NMR）光谱学追踪 HA 的分子运动：HMW-HA 要与 CD44 强结合，需要在数十纳秒内扭曲出特定构象（ backbone 波动幅度超 30°，才能契合 CD44 的结合域）。2wt% 的 HMW-HA 中，分子 entanglement（缠绕）少，能自由调整构象，NMR 显示其甲基和糖环的 ¹H 自旋 - 晶格弛豫时间（T₁）差异显著，证明有纳秒级灵活性；而 5wt% 的 HMW-HA 分子缠绕紧密，无法完成构象变化，T₁值一致，意味着无法与 CD44 有效结合。当用抗体阻断 CD44 后，2wt% 凝胶中的 U87 细胞迁移面积显著缩小，92 小时后差异达统计学意义，直接证实 CD44 是 HA 介导扩散的 “关键受体”。 进一步的蛋白质组分析揭开了背后的信号通路：2wt% HMW-HA 中，癌细胞的 “侵袭装备” 全面激活 ——fascin-1（稳定 actin 束）、filamin A/C（交联 actin）等侵袭伪足相关蛋白上调 2-200 倍，MMP2 和 MMP14（降解基质的蛋白酶）也显著增加，细胞形成 “集体迁移的细胞片”；而 5wt% HMW-HA 中，Notch-2 通路被激活，dynamin-2（内吞关键蛋白）、nicastrin（γ- 分泌酶组件）等蛋白表达升高，就像给癌细胞按下 “休眠键”，这与成年大脑中 Notch-2 维持神经干细胞静息的机制如出一辙。 为验证 “灵活性而非浓度” 是关键，团队合成了交联透明质酸（oxHA） ——给 HMW-HA 加上醛基，让它与细胞外基质蛋白交联，失去灵活性。即使是 2wt% 的 oxHA 与 HMW-HA 混合凝胶，U87 细胞也完全不扩散，且蛋白质表达与 5wt% HMW-HA 一致，均激活 Notch-2 通路。这说明只要 HA 失去灵活性，无论浓度高低，都能让癌细胞休眠。 这项研究还解答了临床一大困惑：为何胶质母细胞瘤常在术后复发？团队推测，手术引发的脑水肿会稀释脑组织中的 HA，原本紧密缠绕的 HMW-HA 变得松散、灵活，反而激活残留癌细胞的扩散信号。而新的治疗思路恰恰相反——不直接攻击癌细胞，而是 “改造其生存环境”：通过药物让 HA 交联、失去灵活性，或抑制 HA 的分子运动，就能让癌细胞休眠，避免扩散和复发。 目前，团队已在细胞模型中验证了这一策略的有效性，下一步计划在动物模型中测试，并探索可用于临床的 “HA 稳定剂”。正如研究负责人 Melinda Duer 教授所说：“我们不需要杀死癌细胞，只需改变它们周围的 HA 状态——当 HA 无法灵活结合 CD44，癌细胞就会放弃侵袭，乖乖进入休眠。” 这一发现不仅为胶质母细胞瘤带来新希望，还可能适用于乳腺癌、结直肠癌等依赖 HA 扩散的实体瘤，为 “靶向肿瘤微环境” 的治疗开辟了新方向。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Uliana Bashtanova，Agne Kuraite，Rakesh Rajan, et al. Molecular flexibility of hyaluronic acid has a profound effect on invasion of cancer cells, Royal Society Open Science (2025). DOI:10.1098/rsos.251036