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近日，哈尔滨医科大学附属第一医院、扬州大学附属医院、佳木斯大学附属第一医院等单位合作的一篇研究论文登上了登上了 Cell Press 官网头条。 该论文以：Multi-omic underpinnings of heterogeneous aging across multiple organ systems（多组学视角下多器官系统异质性衰老的基础）为题，于 2025 年 10 月 2 日发表在 Cell 子刊 Cell Genomics 上，哈尔滨医科大学附属第一医院涂应锋主任医师、扬州大学附属医院 Li Zhaoyue 博士为共同通讯作者，哈尔滨医科大学附属第一医院熊杰医生为论文第一作者。 衰老（Aging）是一种复杂的生物学过程，其特征是身体各系统和器官逐渐退化，是大多数常见慢性疾病和死亡的主要决定因素。从历史上看，医疗干预主要集中在预防、诊断和治疗特定的年龄相关疾病上。然而，衰老生物学的进步表明，这些疾病是器官和系统特异性加速衰老的典型表现。 因此，通过普遍的全机体和个性化的器官特异性抗衰老治疗策略，将衰老本身作为多种疾病的共同根源加以干预，可能会带来远远超过针对特定疾病治疗的健康和经济效益。然而，将这一概念付诸实践仍面临重大挑战，原因在于对衰老的分子机制及其潜在治疗靶点的认识有限。 基于 DNA 甲基化（DNA methylation）的表观遗传时钟是最早且研究最为广泛的衰老生物标志物之一。作为单组织或全组织衰老的生物标志物，它们可用于预测实际年龄和/或与年龄相关的终点。器官特异性衰老时钟的发展揭示了人体各器官系统衰老轨迹存在显著差异，一个器官的生物学衰老可能通过潜在的相互作用网络选择性地影响其他器官的衰老过程。然而，个体内部器官和组织衰老速度差异的分子机制仍不清楚。 鉴于延缓生物学衰老具有巨大的临床潜力，阐明介导表观遗传衰老和器官特异性衰老的相互作用网络，以及确定能够调控这些异质性衰老过程的分子靶点，将极大地促进年龄相关疾病管理策略从“分而治之”向“合而防之”的范式转变。 在这项新研究中，研究团队整合了基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据，并采用 post-GWAS 方法，系统地探究了由 9 种器官特异性衰老时钟量化得出的生物学年龄差（机器学习预测的生物学年龄与实际年龄之间的差异）以及由 4 种基于血液的表观遗传时钟评估得出的表观遗传年龄加速（表观遗传年龄与实际年龄之间的差异）的跨层分子基础。 该研究的目标是：1）阐明器官特异性衰老与基于血液的表观遗传衰老之间的遗传关联，揭示与多个器官系统异质性衰老相关的表型簇；2）确定与这些异质性衰老过程相关的候选基因药物靶点，并评估老药新用的机会；3）揭示由器官特异性衰老和基于血液的表观遗传衰老驱动的下游蛋白质组学和代谢组学效应，识别其可检测的生物标志物；4）整合研究结果，绘制多个器官系统异质性衰老的相互作用网络及其潜在的跨层分子调控机制。 该研究的核心发现： 异质性衰老表型簇表现出不同的生物学特征； 基于基因组学的方法确定了异质性衰老的优先药物靶点； 下游蛋白质组学和代谢组学效应揭示了异质性衰老的生物标志物； 综合研究结果阐明了异质性衰老的跨层交互网络。 综合上述发现，研究团队开发了一个基于 R/Shiny 的框架，可通过 https://aging-apps.shinyapps.io/heterogeneous-aging/ 公开获取，该框架提供了异质性衰老的全面多组学分子图谱，揭示了异质性衰老的多组学基础。 总的来说，这项研究推进了我们对衰老异质性的理解，为延缓器官特异性衰老以及预防或治疗相关慢性疾病的精准医疗策略提供了信息。有助于推动旨在延长健康寿命的创新治疗策略的开发。

不孕症影响全球 12.6%-17.5% 的夫妇，是当前面临的一项重大公共卫生挑战。体外受精（IVF）作为主要助孕方式，近年来，卵子成熟障碍、受精障碍及早期胚胎发育阻滞等表型，被确认为导致反复助孕失败的重要原因。 然而，由于表型分类未统一，且缺乏大规模队列研究，其遗传机制与临床诊断率仍不明确，制约了该疾病的精准识别与个体化干预策略的推进。 2025 年 10 月 16 日，山东大学陈子江/赵涵团队联合中南大学/中信湘雅生殖与遗传专科医院林戈/郑伟团队、上海交通大学医学院唐淑妍团队（张常龙、郑伟、张鸿惠为共同第一作者），在 Nature Medicine 期刊上发表题为：Genetic architecture and phenotypic diversity of oocyte and early embryo competence defects in female infertility 的研究论文。 该研究首次系统性提出“卵子与早期胚胎发育潜能缺陷”（Oocyte and early embryo competence defects，OECD）概念，并根据临床特征提出六大亚型——“空卵泡”、“卵母细胞成熟障碍”、“受精障碍”、“合子期阻滞”、“早期胚胎发育阻滞”与“混杂表型”，制定了相应的诊断标准，绘制了各亚型的遗传图谱，为女性 OECD 不孕症的精准诊断提供新视角。 卵子与早期胚胎发育潜能缺陷（OECD）是近期随着辅助生殖技术的应用而被确认的一种女性不孕症病因，其特征为卵母细胞或早期胚胎发育受损。 为了探究 OECD 的基因图谱和亚型，研究团队对 2140 名女性 OECD 不孕症患者进行了全外显子组测序，将 OECD 分为六种不同的亚型——“空卵泡”（Empty Follicle）、“卵母细胞成熟障碍”（Oocyte Maturation Arrest）、“受精障碍”（Fertilization Failure）、“合子期阻滞”（Zygote Arrest）、“早期胚胎发育阻滞”（Early Embryonic Arrest）、“混杂表型”（Mixed Phenotype）。 研究团队在 28 个已确定的基因中发现了 183 个致病性/可能致病性突变。值得注意的是，不同亚型的遗传特征和诊断率各不相同，其中“空卵泡”亚型的诊断率为 53%。此外，该研究还鉴定并验证了两个可能的致病基因——MLH3 和 CENPH。 基因负担分析以 2424 名有生育能力的对照者为样本，提示了 9 个可能此前未被报道的关联基因，并为卵巢早衰的潜在致病机制提供了生物学见解。 这些遗传学发现，总体上解释了 12.8%-23.1% 的 OECD 病例，该研究描绘了 OECD 的遗传结构，提供了可能有助于开发诊断性遗传筛查的信息，并为 OECD 患者的标准化分型提供了参考。

前列腺癌是男性中第二常见的癌症，据估计 2022 年有 146 万例新增病例。大约 10%-20% 的晚期前列腺癌会在 5 年内发展为去势抵抗前列腺癌（CRPC），且至少 84% 的 CRPC 患者在确诊时已出现转移。 前列腺癌细胞依赖雄激素受体（AR）的活性，该受体已成为治疗原发性和晚期前列腺癌的主要靶点，第二代雄激素受体靶向药物显著提高了患者的无进展生存期和生存率，但晚期前列腺癌患者的 5 年生存率仍不足 30%。 去势抵抗前列腺癌（CRPC）对第二代雄激素靶向治疗表现出固有或获得性耐药性，这给临床治疗带来了挑战。这种耐药性的一个主要原因是存在 AR 剪接变体，例如 AR-V7，被认为是与 CRPC 最相关的剪接变体亚型。 近年来，基于蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）技术的创新疗法，能够高效降解雄激素受体（AR），但它们对 AR-V7 的降解作用相对较弱。因此，如何应对 AR-V7 带来的耐药性，已成为前列腺癌临床治疗的一个焦点。 2025 年 10 月 15 日，中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授、国家纳米科学中心王浩研究员、安红维副研究员等，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：In vivo self-assembled nano-PROTAC for the dual degradation of AR and HSP90 to overcome castration-resistant prostate cancer resistance 的研究论文。 该研究开发了一种体内自组装的纳米 PROTAC，双重降解雄激素受体（AR）和热休克蛋白-90（HSP90）， 还能高效降解 AR 剪接变体 AR-V7，从而克服去势抵抗前列腺癌的耐药性。 在这项最新研究中，研究团队基于体内自组装纳米技术（in vivo self-assembly nanotechnology），设计了一种具有邻近降解效应（proximity degradation effect）的 PSMA 靶向的纳米 PROTAC（PSMA-targeted nano-PROTAC）。 这一纳米 PROTAC 不仅能精准降解雄激素受体（AR）蛋白，还能巧妙地降解与 AR 受体紧密结合的热休克蛋白-90（HSP90），这得益于其纳米结构的空间距离自适应特性。 在 22Rv1 细胞模型中，纳米 PROTAC 降解了 80% 的 AR 蛋白和 65% 的 HSP90 蛋白。更重要的是，纳米 PROTAC 还能够降解 74% 的 AR 剪接变体 AR-V7 蛋白，显示出克服耐药性的潜在能力。 研究团队进一步构建了恩杂鲁胺（第二代雄激素受体靶向药物）耐药的异种移植瘤小鼠模型，以评估纳米 PROTAC 的治疗效果。 结果显示，与 AR 抑制剂和 HSP90 抑制剂（恩杂鲁胺和匹米替比）的联合治疗组相比，纳米 PROTAC 治疗组表现出高达 78% 的肿瘤生长抑制值，并且中位生存期延长了 15 天。 同时降解雄激素受体（AR）和热休克蛋白-90（HSP90）的纳米 PROTAC，能够克服PSMA 阳性和雄激素受体阳性的去势抵抗性前列腺癌的耐药性，为前列腺癌的治疗提供了新策略。