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说起肠癌，我们常常指的是发生于大肠的结肠癌或直肠癌。 应该没人听说过小肠癌，或者小肠末端的回肠癌。要知道，回肠和结肠不仅解剖位置接近，而且还具有相似的组织结构和转录组特征。 那为什么回肠几乎不发生癌变，而结肠却易发生癌变呢？ 近日，由哈尔滨医科大学郑桐森、郝大鹏和张学领衔的研究团队，在著名期刊Nature Cell Biology上发表一篇重要研究论文[1]。 他们首次发现，在回肠中特异性高度富集着一种抗肿瘤毒性超强，且能抵抗终末耗竭的T细胞亚型——CD160+CD8+T细胞；而结肠和肿瘤组织中这种T细胞亚型逐渐减少。给肠癌小鼠模型输注这种T细胞，能抑制肿瘤的生长，还能增效免疫检查点抑制剂的治疗效果，甚至能帮免疫检查点抑制剂克服耐药性。 基于上述发现，他们认为，CD160是CD8+T细胞功能的关键调节因子，而输注CD160+CD8+T细胞或是一种新型免疫治疗策略。 论文首页截图 为了找出回肠、结肠和结肠肿瘤的免疫差异，研究人员先绘制了三部分的免疫图谱。 基于上述数据，他们发现CD160在CD8+T细胞亚群中广泛表达，并表现出很强的组织特异性。简单来说，绝大部分CD160+T细胞在回肠里，而肿瘤组织中CD160+T细胞最少。在结合其他的数据，研究人员认为，CD160的表达可能受组织间局部环境的动态调控。 在比较回肠和结肠中的CD160+T细胞和CD160-T细胞之后，可以发现CD160+T细胞的细胞毒性有关的基因一致上调。这一发现也与之前研究报道的CD160+T细胞的细胞裂解作用一致。此外，还可以发现CD160与终末耗竭信号负相关。 随后，研究人员分析了CD160+CD8+T细胞的功能。他们发现，在激活后，CD160+CD8+T细胞的细胞毒性更高，说明它杀伤癌细胞的能力强；在经历慢性刺激之后，CD160+CD8+T细胞表现出终末耗竭表型的比例少，说明它抗终末耗竭的能力强。体外与癌细胞共培养的实验，证实了上述发现。 基于肿瘤小鼠模型的研究还发现，CD160+CD8+T细胞浸润肿瘤的能力更强，而且它还能在肿瘤微环境中逐渐获得肿瘤抗原特异性。 为了进一步证实CD160+CD8+T细胞在体内的抗肿瘤能力。研究人员构建了肠癌小鼠模型，并开展了过继细胞治疗实验。实验结果显示，与接受PBS的小鼠相比，接受CD160+CD8+T细胞的小鼠的肿瘤数量和大小显著减小；而接受CD160-CD8+T细胞的小鼠则没有表现出任何效果。 不过，对于免疫原性较差的肿瘤模型而言，注射CD160+CD8+T细胞虽然能浸润肿瘤，但却不能抑制肿瘤的生长。这说明，CD160+CD8+T细胞的抗肿瘤作用取决于肿瘤免疫原性。 值得注意的是，研究人员还发现，敲除CD160的编码基因之后，CD8+T细胞的细胞毒性会被削弱，响应PD-1抑制剂的祖细胞耗竭T细胞减少，肠癌进展加速。这说明，CD160+CD8+T细胞有改善PD-1抑制剂疗效的潜力。 后续的研究发现，PD-1抑制剂联合输注CD160+CD8+T细胞，不仅能让PD-1抑制剂治疗MSI-H肠癌更有效，甚至能克服MSI-H肠癌对PD-1抑制剂的耐药问题。 在研究的最后，研究人员探索了背后的潜在分子机制，他们发现，CD160可以直接与PI3K的调节亚基p85α相互作用，激活AKT/NF-κB通路，从而促进FcεR1γ（传导免疫受体的激活信号）和4-1BB（共刺激分子，促进T细胞活化与增殖）表达，最终增强CD8+T细胞抗肿瘤活性。 总的来说，哈尔滨医科大学从肠道肿瘤的一个常见现象出发，发现了一种有强大抗肿瘤活性和抗终末耗竭能力的T细胞亚型，为癌症免疫治疗提供了新的思路。据报道，这个团队目前已经发起了一项前瞻性临床研究，以探索CD160+CD8+T细胞联合PD-1抑制剂治疗肠癌的安全性与初步疗效。 期待研究团队的后续成果。 参考文献： [1].Zheng T, Ding C, Lai S, et al. CD160 dictates anti-PD-1 immunotherapy resistance by regulating CD8+T cell exhaustion in colorectal cancer. Nat Cell Biol. Published online September 9, 2025. doi:10.1038/s41556-025-01753-3 [2].https://hmucancerhospital.hrbmu.edu.cn/info/1032/23088.htm

代谢手术，也就是我们俗称的“切胃手术”，是近年来出现的一种用于2型糖尿病/肥胖治疗的新疗法。虽然手术听起来让人顾虑颇多，但代谢手术的确有非常好的疗效，且对心血管结局有很好的收益。 有大规模观察性研究结果表明，与非手术治疗相比，代谢手术与新发大血管和微血管并发症风险显著降低有关。而心血管疾病、肾病和视网膜病变是肥胖和糖尿病患者发病和过早死亡的主要原因。 那么代谢手术相比超级热门的减肥神药，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RAs），效果又如何呢？ 《自然·医学》杂志发表了来自克利夫兰诊所科研团队的论文，研究者们分析了院内近4000名接受过GLP-1RA或代谢手术的肥胖合并2型糖尿病患者的随访数据，发现代谢手术组患者无论是全因死亡风险、主要不良心血管事件（MACE）风险还是肾/眼部损伤风险都较GLP-1RA组更低，全因死亡风险降低38%，MACE风险降低35%。 代谢手术组患者在减重、控糖、药物使用上也拥有更多的优势。看来，手术的效果还是强劲啊。 研究数据来自2010-2017年间在克利夫兰诊所就诊的3932名肥胖合并2型糖尿病患者，女性占比58.7%，中位年龄54.2岁，中位BMI 41.8。 所有患者中1657名属于代谢手术组，61.3%接受的Roux-en-Y胃旁路手术，38.7%接受的袖状胃切除手术。另2275名患者属于GLP-1RA组，65.4%使用过利拉鲁肽，48.6%使用过度拉糖肽，32.5%使用过艾塞那肽，26.5%使用过司美格鲁肽，4.4%的患者使用过替尔泊肽，2.9%使用过利司那肽。 队列中位随访时间为5.9年，代谢手术组为6.1年，GLP-1RA组为5.9年。研究监测的主要终点为全因死亡、主要不良心血管事件（MACE）、肾病和视网膜病变。

分析结果显示，在代谢手术组和GLP-1RA组中，10年累积全因死亡率分别为9%和12.4%，风险比0.68，代谢手术组生存显著更优。 MACE 10年累积发生率分别为23.7%、34%，风险比0.65；肾病累积发生率分别为21.4%、37%，风险比0.53；视网膜病变累积发生率分别为5.5%、15.9%，风险比0.46。 此外，代谢手术组的减重效果也更好，预计10年时平均体重下降为21.6%，GLP-1RA组为6.8%；HbA1c绝对变化分别为-0.86%和-0.23%。在整个研究期间，非手术组患者持续使用糖尿病、血压、胆固醇控制药物的比例显著高于手术组。 研究者猜测，这一系列改善可能是代谢手术后持久的良好减重效果带来的。 不过，本研究中使用最多的GLP-1RA是利拉鲁肽和度拉糖肽，二者在整个GLP-1RA大家族中算不得效果最好，效果更好的司美格鲁肽和替尔泊肽使用较少，可能不能完全代表GLP-1RA的效果。

我们知道，肠道微生物及其代谢产物与结直肠癌发生发展以及免疫治疗效果息息相关。肠道微生物可以将来自宿主的初级胆汁酸通过脱氢和差向异构化等反应，转化为多种形式的胆汁酸代谢物，如3-氧代石胆酸（3-oxo-LCA）。 既往研究显示，3-oxo-LCA能够通过结合视黄酸相关孤儿受体γt（RORγt）来抑制促炎性TH17细胞的分化，从而改善肠道免疫。但截至目前，3-oxo-LCA是否能抑制结直肠癌的发生发展，还不清楚。 基于此，近期，威斯康星大学傅婷团队就发表了一项重要研究成果，他们发现，胆汁酸代谢物3-oxo-LCA确实能抑制结直肠癌的发生发展。 具体来说，他们通过构建多种体外结直肠癌细胞系和类器官，以及多种体内结直肠癌小鼠模型后发现，3-oxo-LCA作为一种胆汁酸受体FXR（法尼醇X受体）的激活剂，能通过激活FXR信号，抑制Wnt致癌通路，不仅在体外抑制了结直肠癌细胞的增殖，还提高了结直肠癌小鼠的肠道屏障功能，减轻了结直肠癌小鼠的肿瘤负荷，抑制了肿瘤的进展。 研究发表在Cancer Research上[1]。 事实上，由肠道微生物转化而来的胆汁酸代谢物多种多样，既往研究团队就发现，7-氧代脱氧胆酸（7-oxo-DCA）作为FXR拮抗剂，可通过抑制FXR信号通路并激活Wnt通路，调控肠道干细胞增殖，促进结直肠癌的发生发展。 而在本研究中，研究人员试图探索一种对肠道免疫有益的胆汁酸代谢物3-oxo-LCA，是否会通过激活FXR信号通路来抑制肠上皮细胞异常增殖和肿瘤进展。 首先，在代谢水平方面，研究人员在炎症性肠病和结直肠腺瘤患者的粪便中均观察到了3-oxo-LCA水平显著降低的现象。随后通过荧光素酶报告基因实验，研究人员发现，3-oxo-LCA能选择性地激活FXR信号通路，且其激活FXR的能力要强于FXR的天然激动剂鹅去氧胆酸（CDCA）。 进一步，为了探讨3-oxo-LCA对肠道干细胞增殖以及结直肠癌发生发展的影响。研究人员构建了多种体外结直肠癌细胞系和肠道类器官，以及多种体内结直肠癌小鼠模型。 结果发现，在多种人源（HCT116）和鼠源（CT26、MC38）结直肠癌细胞系中，3-oxo-LCA均具有显著抑制肿瘤细胞增殖，并诱导细胞凋亡的能力。此外，伤口愈合实验也证明，3-oxo-LCA还能显著抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。而基因表达分析再次确认，3-oxo-LCA能有效激活FXR并抑制Wnt信号通路。这些结果在小鼠原代肠道类器官模型和患者来源的结直肠癌类器官模型中均可观察到。 同样，在遗传工程结直肠癌小鼠模型（APCMin/+）、结直肠癌细胞系来源的同系与异种移植瘤小鼠模型，以及结直肠癌患者来源的异种移植瘤小鼠模型中，研究人员发现，3-oxo-LCA不仅能增强小鼠肠道屏障功能，还能减轻小鼠的肿瘤负荷，抑制结直肠癌的进展。 最后，通过HCT116异种移植瘤进行RNA测序后，研究人员进一步从基因层面上证实了，3-oxo-LCA可通过激活FXR的靶基因（如SHP），抑制了Wnt信号和细胞周期的相关基因（如LRP5、DVL2/3、CSNK1E等），并上调了凋亡通路的相关基因（如CASP3、BAK1、BAX等），从而调控了肠道干细胞的生长和凋亡，最终抑制结直肠癌的发生和发展。 总之，该研究首次证实，由肠道微生物代谢转化的胆汁酸代谢物3-oxo-LCA可作为一种强效FXR激动剂，能够通过激活FXR信号通路来抑制结直肠癌的发生和发展。这一结果也为未来开发基于胆汁酸信号通路的结直肠癌精准防治手段提供了理论基础。