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由于缺血性卒中急性发作时的治疗窗口窄，仅限于发作后4.5小时内，许多患者都来不及接受及时的药物溶栓治疗。相比之下，进入慢性期后，潜在的治疗窗口更广，这同样是促进晚期康复和减少卒中相关残疾和复发的关键时期，此阶段的神经修复十分重要。 小胶质细胞作为中枢神经系统的主要驻留免疫细胞，在缺血性卒中慢性期存在持续数周至数月的异常激活，主要集中在梗塞周围区域。阐明慢性激活的小胶质细胞的作用，并确定能够减轻其慢性激活的靶点，可能会减少卒中相关残疾和复发。 在最近的《自然·代谢》杂志上，北京首都医科大学宣武医院的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们发现，缺血性损伤会诱导持续的小胶质细胞激活和慢性炎症，导致小胶质细胞的胆固醇积累和代谢重编程。胆固醇24-羟化酶CYP46A1的激活可以减少小胶质细胞的胆固醇负荷，促进白质修复和功能恢复。 这为我们了解驱动缺血性卒中相关慢性炎症的关键因素提供了新的见解，以及针对小胶质细胞胆固醇代谢的潜在新治疗策略，有望帮助减轻长期脑损伤、促进神经修复、改善预后。 在这项研究中，研究人员首先构建了缺血性卒中的小鼠模型，然后在不同时间点对脑组织样本进行分析。在急性期时，小胶质细胞被迅速激活，炎症因子的表达显著升高，参与清除坏死细胞和启动免疫反应。进入慢性期后，炎症因子水平相比急性期有所下降，但小胶质细胞仍呈激活表型。 在慢性期，使用CSF1R抑制剂PLX5622选择性清除小胶质细胞后，小鼠的运动协调性、步态障碍和认知功能改善。大脑MRI显示，大脑病灶体积缩小，白质修复增强，髓鞘碱性蛋白（MBP）损失减少，小鼠的神经功能受损减轻。 在缺血性损伤区域，研究人员检测到了泡沫细胞样结构的持续存在，这是各种病理背景下吞噬细胞中脂质大量积累的标志。这些泡沫细胞原本的身份主要是小胶质细胞，在急性期时，小胶质细胞中脂滴很少，而到了慢性期时开始大量积累。 胆固醇代谢分析显示，这些小胶质细胞中胆固醇酯代谢活跃，游离胆固醇显著增加，胆固醇结晶也增加，这是游离胆固醇超出溶解极限时沉淀的形式。转录组分析也显示出胆固醇代谢相关基因的富集，胆固醇外排基因上调，胆固醇摄取和氧化代谢基因也在第90天时显著上调。而在使用PLX5622清除小胶质细胞后，脂质转移增加，脑组织中的脂质负荷减轻。 研究人员对鉴定出的卒中相关泡沫样小胶质细胞进行了差异化基因表达分析，它们的炎症因子和胆固醇代谢调控因子表达均有显著变化，对激活时间轨迹的分析则发现，胆固醇代谢相关基因在炎症因子表达增加前就增加，表明在慢性期，是胆固醇积累诱发了促炎表型。 基于这些发现，研究人员尝试直接将胆固醇结晶注射到了小鼠的脑实质中，观察到了小胶质细胞在注射胆固醇晶体后第14天开始的持续激活，炎症因子水平更加，以及MBP损失，象征了白质修复受损。 CYP46A1（细胞色素P450 46A1）是一种大脑特异性胆固醇24-羟化酶，负责大脑中大部分的胆固醇清除。研究人员猜测它或许能够帮助清除过量的胆固醇，促进神经修复。 如他们所料，小胶质细胞特异性Cyp46a1过表达的小鼠脑梗塞组织减少，髓鞘完整性得到改善，运动协调性、步态障碍和认知功能也随之改善，小胶质细胞中脂滴积累和炎症因子显著减少。 抗HIV药物依非韦伦已知能够激活CYP46A1，因此，研究人员也尝试使用它治疗了缺血性卒中小鼠。 在急性期，依非韦伦与生理盐水相比没有显著的疗效，但随着时间的推移，在28天之后开始出现运动行为方面的显著改善，认知功能也有所提高，74天后的MRI显示出梗塞体积的减小，染色和电镜扫描显示出髓鞘密度增加，髓鞘修复增强，另外，小胶质细胞中的脂滴积累和炎症因子减少。 综上所述，研究表明，缺血性卒中会诱导长时间的小胶质细胞激活，其特征是胆固醇代谢重编程和卒中相关泡沫样小胶质细胞的形成。这些富含脂质的小胶质细胞表现出持续的炎症，导致慢性神经炎症和白质修复受损。以CYP46A1为靶点的激活治疗可以消除小胶质细胞的脂质积累和促炎作用，改善卒中相关大脑损伤，为缺血性卒中慢性期的治疗提供了新的可能。 参考文献： [1] Zhao, Q., Li, J., Feng, J. et al. Cholesterol metabolic reprogramming mediates microglia-induced chronic neuroinflammation and hinders neurorestoration following stroke. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01379-7

结直肠癌是全球高发的恶性肿瘤，其死亡率居高不下的核心原因在于容易发生肝、肺等远处转移。尽管医学研究不断深入，但癌细胞如何在转移过程中适应不同微环境、实现状态转换，仍是亟待破解的难题。 近日，发表在Cell Rep上的一项新研究Mechanosensitive calcium channels and integrins coordinate the reprogramming of colorectal cancer cells into a fetal-like state，为我们揭示了这一过程中的关键机械信号机制。 研究团队以结直肠癌类器官为核心模型，首先探究了间质基质成分对癌细胞状态的影响。他们将源自结直肠癌小鼠的类器官，分别嵌入模拟基底膜的基质胶或间质基质主要成分胶原I中。结果显示，胶原I中的类器官呈现显著形态变化：细胞向周围基质突出，且原本维持肿瘤生长的Lgr5阳性癌干细胞数量大幅减少——这一变化并非胶原I的化学信号所致，而是依赖于癌细胞对胶原I网络的机械拉力。当使用抑制剂阻断肌球蛋白活性以抑制拉力产生时，Lgr5阳性细胞的减少被逆转；同时，在胶原I包被的硬质聚丙烯酰胺凝胶上，Lgr5阳性细胞明显下调，软质凝胶上则无此效应，进一步证实机械拉力是诱导癌干细胞减少的关键诱因。 图1：源于肿瘤-胶原I相互作用的机械力诱导Lgr5阳性癌干细胞的丢失 那么，失去Lgr5阳性干细胞特性的癌细胞会转向何种状态？单细胞RNA测序给出了答案：胶原I中的结直肠癌细胞转录组与胎儿肠上皮细胞高度相似，同时上调肠损伤修复相关基因，即进入“胎儿样状态”，且Sca-1、Anxa1等胎儿样标志物表达显著升高。为验证这一发现的临床相关性，研究团队分析了20例结直肠癌患者的肿瘤样本，发现浸润间质的肿瘤细胞确实高表达胎儿样基因特征，同时下调干细胞标志物；进一步研究还发现，循环肿瘤细胞中也富集胎儿样信号，提示该状态在癌细胞脱离原发灶进入循环的过程中持续存在。 图2：胶原I相互作用驱动结直肠癌细胞向胎儿样状态转变 胎儿样状态对癌细胞的转移能力有何影响？研究团队针对Lgr5低表达的癌细胞展开实验：将其按Sca-1表达水平分为高、低两组，体外培养发现，Sca-1高表达（即胎儿样状态）的细胞形成类器官的效率是Sca-1低表达细胞的近3倍，且形成的类器官体积更大。体内实验中，将两类细胞分别注射到小鼠肠系膜静脉，30天后观察到，Sca-1高表达细胞形成的肝转移灶数量显著更多，证实胎儿样状态能赋予Lgr5阴性癌细胞转移定植的能力。 图3：胎儿样状态使Lgr5阴性细胞具备生长能力 进一步机制探究发现，转录激活因子YAP1是连接机械信号与胎儿样状态的核心分子。胶原I中的类器官中，YAP1核定位明显增加，其下游靶基因Ctgf、Ankrd1等表达上调；当使用YAP1/TEAD抑制剂K-975或通过shRNA敲低YAP1时，胶原I诱导的胎儿样状态转换及Lgr5阳性细胞减少被显著抑制；反之，持续激活YAP1可使基质胶中的类器官也进入胎儿样状态，明确YAP1在这一过程中的关键介导作用。 研究还发现，胶原I的机械信号需通过两种 mechanosensor（机械传感器）协同传递：一是直接结合胶原I的α2β1整合素，抑制其功能或下游FAK活性，可减少Sca-1高表达细胞；二是机械敏感钙通道TRPV4。胶原I中的癌细胞胞内钙波动频率和幅度显著增强，且在胶原纤维排列区域更为明显，而抑制TRPV4可减少钙内流及YAP1靶基因上调。值得注意的是，单独抑制整合素或TRPV4仅能部分阻断胎儿样转换，二者联合则可完全抑制，证实它们共同构成机械信号传递通路。 综上，这篇研究首次清晰揭示了结直肠癌细胞与间质基质间的机械相互作用如何调控其转移能力：胶原I的机械拉力通过α2β1整合素和TRPV4钙通道协同激活YAP1，驱动癌细胞重编程为胎儿样状态，使原本缺乏Lgr5的癌细胞获得转移定植能力。这一发现不仅填补了机械信号调控癌症转移的机制空白，更为结直肠癌转移的靶向治疗提供了新方向——通过抑制整合素、TRPV4或YAP1信号，阻断癌细胞的“胎儿样重编程”，有望遏制转移进程，为改善患者预后带来新希望。（生物谷Bioon.com） 参考文献： van der Net MC, Vliem MJ, Kemp LJS, et al. Mechanosensitive calcium channels and integrins coordinate the reprogramming of colorectal cancer cells into a fetal-like state. Cell Rep. Published online September 22, 2025. doi:10.1016/j.celrep.2025.116308

裸鼹鼠以长寿、对多种疾病包括癌症的抗性闻名。裸鼹鼠的寿命近40年，是同等体型哺乳动物的10倍以上，而且它们的基因组相较小鼠更接近人类，因此它们成为长寿机制研究的宝库。 今日，《科学》杂志发表了来自我国同济大学毛志勇教授/蒋颖团队的论文[1]，研究者们发现，裸鼹鼠的cGAS蛋白具有独特的适应性演化，仅仅四个氨基酸的不同，即可逆转cGAS功能，将其从抑制DNA修复转变为增强DNA修复。 将这四个位点引入人类cGAS，可有效逆转其对细胞及个体的促衰老作用。研究者已经在果蝇和小鼠等实验动物中取得了初步的成果，发现改造cGAS能够增强DNA修复、延缓多种器官伴年龄的功能衰退、延长实验动物寿命。 2013年，环状GMP-AMP合成酶（cGAS）被首次发现，cGAS是细胞内识别双链DNA的关键先天免疫传感器，可激活STING通路，诱导干扰素、促炎细胞因子表达，引发抗病毒、抗肿瘤及炎症反应。 慢性炎症是衰老的一个典型特征，cGAS信号通路在衰老过程中的失调也可能引发严重的炎症反应，因此cGAS也被认为是抗衰老的一个潜在靶点。 不过此次的发现可以说和科学家们之前的猜测路径大相径庭了。 2018年，毛志勇团队与同济大学戈宝学团队联合在《自然》杂志发表论文[2]，该研究首次发现cGAS不仅能在细胞质中识别DNA，还会在DNA损伤发生后转位入核，通过干扰PARP1–Timeless复合体的形成，抑制DNA同源重组（HR）修复。这会导致基因组不稳定性增加，有促进肿瘤发生的可能。 也就是说，在DNA修复这项事业上，cGAS起到的是反面的作用。当然了，这不是绝对的坏事，是应对DNA损伤时的一种平衡策略。 但这一认知在裸鼹鼠中不成立了。研究者发现，相较人类和小鼠的cGAS，裸鼹鼠的cGAS虽然同样具有先天免疫功能，但却能够显著提高HR修复效率，为基因组维稳。 By Chiswick Chap - Own work, CC BY-SA 4.0 为什么裸鼹鼠的cGAS功能会有这么大的不同呢？研究者对其结构进行了研究，发现位于蛋白质C端结构域的四个差异氨基酸（S463D/E511K/Y527L/T530K）是功能关键。 这四个氨基酸的变化，显著减少了DNA损伤后cGAS的泛素化和降解，让cGAS能够以更高的强度与染色质结合并停留更长时间。cGAS的积累增加了DNA修复因子FANCI与RAD50的相互作用，从而加速HR修复。 研究者在人类cGAS中引入这四个氨基酸突变，发现即可逆转其对HR修复的抑制。 接下来，研究者将裸鼹鼠cGAS转入果蝇。实验结果显示，过表达裸鼹鼠cGAS显著降低了衰老果蝇中常见的肠道细胞异常增殖、改善肠道通透性，果蝇运动和繁殖能力改善，最大寿命显著延长。反之，过表达人类cGAS则会带来负面影响。 研究者还给17月龄小鼠注射了携带裸鼹鼠cGAS的腺相关病毒（AAV），发现这一定程度上改善了小鼠的虚弱和年龄相关皮肤病/毛发变白现象，多个组织的细胞衰老标志物减少。 这还真的是很神奇，仅四个氨基酸的不同就能让cGAS功能发生这么大的变化，不知道裸鼹鼠是怎么进化出来的。未来，我们或许可以通过药物/基因编辑等方法来模拟裸鼹鼠的特有变异，开发新的抗衰手段。 参考资料： [1]Yu Chen et al. ,A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging.Science390,eadp5056(2025).DOI:10.1126/science.adp5056 [2]Liu H, Zhang H, Wu X, et al. Nuclear cGAS suppresses DNA repair and promotes tumorigenesis. Nature. 2018 Oct 24. [3]https://life.tongji.edu.cn/7a/6c/c12615a359020/page.htm [4]https://life.tongji.edu.cn/01/d3/c12615a131539/page.htm