熵弦星核

7月31日，特朗普正式致函包括辉瑞、默克、礼来等在内的17家全球知名药厂，明确要求它们必须在9月29日前提交针对药价的调整方案，否则美国政府将不惜代价采取进一步措施。 在降低药价这个问题上，特朗普一以贯之地延续了其夸大其词、激进、戏剧化的执政风格。今年5月，特朗普表示为制药公司设定 30 天的最后期限，以降低处方药价格。当时，他给人留下的期待是，美国人很快就会看到他们为处方药支付的费用大幅下降。当然，不出意外，这一所谓的“最后期限”如今又延迟到了9月底。 特朗普的最后期限并没有成功“威胁”到产业界人士，许多人认为这项提案一经公布就注定失败，他们大多相信因为潜在的法律挑战或政治障碍，特朗普政府也难以完成历届美国政府都想要实现的“降药价”壮举。 即便如此，也不能盲目地认为特朗普政府的药品降价举措最终定会流产。 美国的药价问题一直存在。历史上，美国政府和产业方一直在博弈。但是，制药公司一直是华盛顿最有影响力的游说团体之一。此前，白宫在与腰缠万贯的制药行业之间的对抗中总是败下阵来，现在为什么说特朗普有可能赢？ 机构分析普遍认为，首先是新型 GLP-1 减肥药在美国和欧洲的巨大价格差异重新引起了关注，其高价和巨大的市场规模也让美国医药保健系统承受巨大压力。2024年9月，美国国会特别举办了减肥药价格听证会，诺和诺德的首席执行官 Lars Fruergaard Jørgensen被盘问了两个多小时，主要关于Ozempic 和 Wegovy 在美国的高定价，参议员Bernie Sanders指责其把美国当作 “摇钱树”。 另一方面，药价问题在美国已经高度政治化。美国公众对高药价的愤怒情绪持续加剧，美国政府也开始利用这种情绪，将药价问题纳入“美国在全球化中利益受损”的叙事框架中。美国人被占了便宜的观念逐渐赢得人心。如今，大国博弈的背景下，政府权力有没有可能扩大，甚至能管控处方药价格？这并非不可能。 最后，特朗普的“最惠国待遇”只是这出大戏里显得最戏剧性的一部分，背后有很多更加令产业界担忧的事正在悄然发生。近年来，美国学术界越来越关注“药价和创新”的关系问题，很多研究都旨在推翻“高价是维持新药研发的必要条件”这一观点。 特朗普“最惠国待遇”的话题热度终将因其常态化而逐渐降温，但是“高价为了创新”的观念逐渐松动，带给整个行业的影响可能是颠覆性的。 美国市场的高药价是中国创新药出海的核心驱动因素，在这个问题上，中国创新药企不再是置身事外的局外人，已然是局内人。其中既有市场因素，也有政治因素。当然，美国药价问题也不仅仅是一个降不降价的问题，里面很多动态变化都会影响到中国企业的国际化战略。 “美国药价”也将是医药魔方在“中国创新药的全球化竞争”专栏里持续关注的重要话题。 “高价创新说”受到越来越多质疑 产业界最具代表性的论调是，高昂的药价是为创新付出的代价。制药公司一直表示，美国药价反映了研发成本。比如，临床试验成本高是药品价格飙升的原因，同时药企需要高价来弥补他们在研究新疗法时所承担的巨大风险。 但是，这种“高价创新说”正在受到了越来越多的质疑。 质疑方指出，这些说法虽然长期以来深入人心，但是没有任何证据，经不起细细推敲。他们认为，制药公司经常夸大开发药物的成本，许多药物发现源于医院和由政府资助的学术实验室。公共资金在药物开发方面投入非常大。 所以实际上纳税人进行了投资，特别是新药开发的大多数早期基础研究都是由纳税人资助的 —— 主要通过国立卫生研究院 (NIH)。 这种“创新来自纳税人”的论调有数据的支持。根据本特利学院的一项研究，2010 年至 2019 年间，NIH 资助了FDA批准的 356 种药物中的354种，只有两种例外，纳税人为此投资了 2300 亿美元。2018 年，整个美国生物医药行业的所有公司在研发方面的投资估计为 1,020亿美元；当年，仅 NIH 就花费了 366 亿美元，其中很大一部分用于支持药物开发的基础科学。因此可以说，制药行业在很大程度上依赖公共资金。 还有研究表明，NIH 针对特定疾病的资金增加10% ，相关药物进入临床试验的数量大约增加4.5% 。因此，他们提出，较低的处方药价格帮政府节省下来的资金可以直接投入到NIH，以支持公众真正需要的创新药物，而不仅仅是能够为制药业带来最高利润的药物。 在这个背景下，就很容易理解为什么特朗普今年开始冻结国会拨款给NIH的80亿美金资金，并扣留了约1800项研究的资金，并要求NIH披露所有政府资助项目的详细成本。 质疑方提出的第二个主要论点则是，虽然制药产业总是宣称，高药价是为了创新，但是企业并非将所有利润都用于创新。美国市场上的高药价为制药行业带来了非常可观的利润，2008 年至 2018 年间，制药公司的利润率几乎是其他大型上市公司的两倍，但根据美国众议院监督委员会 2021 年的一项分析，全球 14 家最大的制药公司在股票回购和向投资者支付股息方面的支出超过了研发。2023 年的一项研究则发现，从 1999 年到 2018 年，全球最大的 15 家制药公司在销售、一般行政活动 (包括市场营销) 上的支出超过了研发支出。 因此，很多研究都指出，在保持创新投资的同时，制药企业还有很大的空间来削减利润。这些利润的消减将来自高管薪酬、股票回购或市场营销活动等。 针对“高价创新说”的最后一个主要质疑点，在《华盛顿邮报》2024年4月发表的一篇文章中有集中体现。这篇文章的标题直截了当地指出，大型制药公司的高价并不能推动创新。文章指出了一个行业里都知道的事实，那就是大型制药公司在很大程度上未能将其巨额利润转化为新发现。相反，大多数创新发生在小型、无利可图的初创公司，因为小公司并不总是能负担得起药物批准所需的大型临床试验，结果就形成了如今的产业生态，大公司购买最好的药物，提高价格并获取高额利润。文章认为，这种情况正在开始改变。初创公司越来越多地自行将药物推向市场。2013 年，初创公司开发成功的药物中，只有 23% 是由原始开发者自己提交申请并获得了 FDA 的批准。到 2022 年，这一比例上升到 75%。 文章指出，很多投资人和创业者都非常希望小公司被大公司收购，因为，并购使这些小公司的投资者能够更快地获得回报，从而刺激对初创企业的进一步投资。但是，如果初创企业将其创新成果自行推向市场，投资者也能从中获利。事实上，从长远来看，投资者能获得更多收益。如果这种趋势持续下去，患者将从一个更具竞争力和多样化的药物开发生态系统中受益。 没有硝烟的舆论战 不难看出，以上辩论的核心是，药价和创新的关系。在这场没有硝烟味的舆论战中，各种学术机构、智库，最具影响力的媒体参与了进来。 特别是在美国，药品价格在很大程度上不受联邦政府监管。现在政府想要监管，考虑到制药公司仍然是华盛顿最有影响力的游说团体之一，他们必须首先赢得公众舆论的支持。 非常活跃的有西部卫生政策中心（west health policy center)和约翰霍普金斯大学布隆博格公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）。两家机构在2019年发布了一份白皮书中，通过对制药公司公开报告的财务信息进行分析研究，以投资资本回报率 (ROIC) 为衡量指标，对 23 家大型制药公司 2011 - 2019 年的盈利能力进行了研究。分析得出的结论是，大型制药公司的ROIC 明显高于公司和其他部门，即使销售额下降 1 万亿美元，仍能保持当前的研发投入，并有较高的盈利。 2021 年 8 月 ，西部卫生政策中心又和本特利学院的科学与工业整合中心联合发布了一份白皮书， 白皮书名就直指 “降低药价会减缓创新吗？”。 近年来，药价和创新的关系已经成为了美国学术界一个重要的研究热点，很多相关文章都在近年内发布，而且很多研究都支持一个观点，那就是在不损害创新的情况下，降价是可能的。他们强调，政策制定者不需要在降价和创新之间做选择，这不是一个选择题，鱼和熊掌两者可以兼得。 当然，产业方的立场也有坚定的支持者，美国科技政策智库信息技术与创新基金会(Information Technology and Innovation Foundation)就发表了很多支持“高价创新说”的研究和文章。 两方还展开了一场不断升级的论战。2023年2月，《英国医学杂志》(BMJ) 发表了一项研究，直称“高药价” 对于维持生物医药行业的创新既不必要，也不合理。通过重新关注他们的支出，制药公司可以以经济实惠的价格提供更具创新性的药物。ITIF随即在2023年9月发表了一篇文章，标题则是“怀疑论者如何误解了药品价格与创新的联系”，逐一反驳BMJ的文章中提出的一些观点，并重申，美国药物定价体系的关键优势在于，它让创新者能收回研发新药所必需的重大前期研发投资，并赚取足够的收入来投资未来新一代疗法的进一步研发。 这些论战，其实凸显了双方的立场有多么大的差异。 在一个问题上，尤其能说明两方的立场差异，那就是美国创新药行业和世界的关系。近年来，在特朗普把美国的利益放在第一位的政策框架下，一个观点越来越受到欢迎，那就美国的高药价支撑了全世界的创新药产业，美国人实际上不公平地承担了为未来药物创新融资的重担，但是这些创新成果将造福整个世界。特别是美国为相同药物支付的费用明显高于其他发达国家。白宫经济顾问委员会把这称为外国 “搭便车” 现象，欧洲国家因为价格管制，药价更低，使得美国人需要支付更大比例的研发成本。 但是，ITIF代表的产业界立场担心的则是另一个问题，严格的药品价格管制将严重阻碍美国生物医药行业的竞争力和创新能力，而包括制药行业在内的科学创新代表了美国的主要竞争优势。2022年，ITIF旗下的生命科学创新中心发布了一份报告，把日本作为一个警示案例来分析，提醒政策制定者，价格管控将会迅速阻碍一个国家生物技术行业的投资、创新和竞争力。 值得反复强调的是，这场辩论不仅仅是一项学术活动，它对公共卫生的政策制定有着深远的影响。美国和世界其他国家的许多政策制定者已经慢慢开始接受“高价创新说”怀疑论者的观点，并已经实施或正在考虑实施药物价格管制。 产业界需重申价值主场 产业界也必须要承认，在美国，“处方药价格非常昂贵”这一现实已经引发了公众的强烈愤怒。在这场没有硝烟不断升级的舆论战中，他们正在败退，并不断失去公众舆论的支持。 质疑“高价创新说”的相关研究经媒体的传播，作为头条新闻一次又一次地强化美国公众对医药行业的印象：处方药价格居高不下，而且每年都在上涨。民调显示，79% 的美国人认为处方药成本 “不合理”，70% 的人表示降低处方药成本是他们最优先考虑的医疗保健事项。 而且，一些患者组织比如“patients for affordable drugs”也积极参与其中，指责高药价为了创新是“大型制药公司的弥天大谎”，是制药行业的陈词滥调。制药业不可思议的利润为降低价格留下了很大的空间，并重申患者的立场——世界上最具创新性的药物，如果患者负担不起，也无法获得，就毫无价值。 在相关文章下，很多评论都指责高昂的药价是由贪婪和营销费用驱动的，而非研究和开发。制药公司提高价格并不是为了资助创新，而是为了达到利润目标，并触发对高管的激励。 似乎共识已经达成，现在的问题不是美国的药价要不要降低的问题，而是降价的程度如何，以及如何降价的问题。 很多人可能都还没有意识到这场没有硝烟的战争的重要性，这是一场舆论之战，也是观念之战。曾经，“高药价支持创新”是行业共识，是不需要讨论的社会契约，但是这个最底层的观念正在松动。对于“高价创新说”越来越多的质疑，都说明了行业的底层土壤有崩塌的可能，这将深刻影响未来各国政府的药品价格政策，继而影响整个产业的格局。 RA capital创始合伙人Peter Kolchinsky 是比较早认识到这一重大变化将导致严重后果的产业界人士，他在2022年初曾撰文表示，“生物技术行业的社会契约，以及公众对我们行业价值主张的看法贯穿于我们所做的一切。我们已经把这种契约当作理所当然，而它的瓦解已经开始严重威胁我们的创新能力。如果以前不清楚这种影响的话，IRA（通货膨胀法案）已经给我们药物开发行业的所有人敲响了警钟: 对我们来说，仅仅治疗和治愈疾病是不够的。”Peter Kolchinsky认为，产业界要帮助保险机构以适当地价格覆盖创新药产品，并赢得公众和决策者的信任，让他们相信创新产品实际上值得上它的价格。 《福布斯》在2019年发布的《药品价格和创新》的文章或许能代表了产业界最核心的价值主张： 价格决定了行业的创新潜力，然而这种联系并不明显。将价格、收入与创新关联起来的困难之处在于，单种药物甚至一家公司的销售额与创新产出之间并不是一对一的关系。创新是整个生态的产物。 公众被要求以创新之名支付高药价，但是他们看到的是大型制药公司的巨额利润和创新生产力的下降，而且由小公司发现的大多数药物的销售收入并没有回报给创新者，而是流向了大型制药公司丰厚的利润表，这些都看起来很糟糕。但是，大型制药公司在创新方面可能不像创业公司那样高效，但如果没有大型制药的支持，初创公司就不会存在。药品价格关乎整个制药行业的利润，制药行业的利润则关乎整个行业的投资规模。 大型制药公司的利润决定了制药公司能够支付多少钱来收购某个药品或者某家公司，也决定了私人投资者的投资回报率。除了收购某个药品或某家公司，制药公司经常通过股票回购将资金返还给投资者。这些看起来显得制药行业利润丰厚，然而，通过收购和回购返还给股东的资金主要流向了养老基金等机构，他们会进行再投资。因此，这些利润成为未来早期投资的来源。 即使是适度的价格控制也可能导致对创新的灾难性打击。为了进行投资，风险投资经理或制药公司的经理必须计算潜在回报；为此，他们需要估算未来的销售额。尽管分析可能相当复杂，但计算方法很简单：市场规模乘以预期价格。对药价进行管制，收入下降，市场将快速做出反应，大型制药公司很可能以某种方式生存下来。但是这对早期初创公司的影响将是毁灭性的。由于没有销售，他们只能靠一次又一次的融资维持生存。 总而言之，药物创新的方向对激励机制高度敏感。生物医药行业已经是一个高度资本化的行业，研发资源的分配是由产品销售和投资回报的预期收入驱动的。在这种情况下，产品定价和市场规模被认为是研发支出的主要决定因素。因此，一个必然结果是，面对收入下降或未来收入预期的降低，公司会选择减少研发投资，优先考虑盈利能力，而不是开发利润率或投资回报率较低的新产品。 在当下，产业界意识到问题的严峻，寻找解决方法，并作为一个共同体重申这些价值主张显得尤为重要。

近日，2025年“上海医务工匠”揭晓，神经外科颅脑肿瘤中心主任张晓华荣获该称号。 据悉，经单位推荐、资格审查、专家评审、社会公示等环节，今年上海市医务工会命名了27位“上海医务工匠”。 深耕颅底三十载，仁心匠术守初心。三十年来深耕神经外科临床一线，作为一名神经外科医生，张晓华始终用非凡匠心在颅底肿瘤诊疗领域探索创新，点亮患者生命之光，让复杂颅底疾病可防可治。 面对毗邻重要神经血管的颅底病变，每一台手术都是对技术与责任的双重考验。工匠型医者更需要以”如临深渊”的敬畏打磨技艺，对毫米级误差的零容忍。在临床实践中，张晓华聚焦颅底外科核心技术，首创“360度颅底理念”，通过优化手术入路、整合多学科技术，系统性提升颅底肿瘤的诊疗水平。 针对颈静脉孔区肿瘤，张晓华带领团队研发改良迷路下入路，将肿瘤全切率从传统的60%提升至90%以上，并发症率降至15%以下；在国内率先提出“膜性概念”切除前庭神经鞘瘤，实现肿瘤根治与面神经、听力功能保留的双重突破，相关指标达到国际先进水平。2016年完成的国内首例双镜双入路全切除巨大鞍结节脑膜瘤，更是标志着我国颅底手术技术的重要跨越。 如何让先进技术惠及更多患者？要做一个工匠型医者，医学的价值不仅在于治愈疾病，更在于推动行业进步。作为学科带头人，张晓华牵头制定多部脑肿瘤诊疗规范，将临床经验转化为行业标准；连续13年举办“颅底360度解剖培训班”，为全国培养近千名技术骨干。同时，他推动神经外科与耳鼻喉科、放射科等多学科协作，创新性采用高流量搭桥技术治疗晚期鼻咽癌，使这类“绝症”患者的生存率显著提升，每年挽救近百名患者生命。 科研是临床的“加速器”，从手术台到实验室，张晓华主持3项国家自然科学基金，发表65篇学术论文，研究成果多次登上国际权威期刊封面，并获4项市级科技进步奖。 以临床创新为驱动、以科研突破为支撑、以人才培养为基石，在颅底外科领域实现“技术-标准-人才”的全面引领，是推动我国神经外科高质量发展的核心力量。在科室管理中，他注重搭建“医教研”一体化平台，近四年推动18项国家级课题立项、17项人才计划落地，带领团队入选全国首批神经外科培训基地，实现学科影响力与服务能力的双重跃升。

过去30年中，全球人群肥胖率迅速增加，肥胖、超重已经成为影响人类健康的重要疾病因素之一。肥胖不仅只是带来形体上的改变，更与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和癌症等其他疾病的发生有关。当下，GLP-1类药物已经为体重控制带来了全新治疗选择，但仍有一些患者对该药物不敏感，或在停药后迅速反弹。因此，科学家也在探索更多的肥胖治疗策略。 近年来，一种名为微蛋白（microproteins）的小型蛋白质引起了研究人员的广泛关注。这些由小开放阅读框（smORFs）编码的微蛋白在多种生物过程中发挥着关键作用。最近，一项发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上的研究利用CRISPR/Cas9技术，揭示了微蛋白在脂肪细胞增殖和脂质代谢中的重要作用，为肥胖治疗提供了新的研究方向。 微蛋白是一类小型蛋白质，通常长度不超过100个氨基酸。过去，这些smORFs被认为是由基因组随机组装产生的“噪音”，属于“垃圾”DNA的范畴，因此并没有受到太多研究关注。不过，随着分析技术的进步，已经有研究提示这些微蛋白具有多种多样的作用，包括调节DNA修复、参与线粒体功能和细胞增殖等。 为了系统地研究微蛋白在脂肪细胞生物学中的作用，研究团队设计了一项CRISPR-Cas9筛选实验。他们首先通过核糖体分析技术，在小鼠的脂肪细胞中鉴定了上千个潜在的smORFs。随后，研究团队构建了一个定制的CRISPR-Cas9单导RNA（sgRNA）文库，靶向这些smORFs，并筛选出影响脂肪细胞增殖或脂质积累的smORFs。 ▲研究筛选示意图（图片来源：参考资料[1]） 实验结果显示，许多smORFs在脂肪细胞的增殖和分化过程中起着关键作用。例如，研究人员发现一些smORFs可能通过顺式调控机制影响主开放阅读框（ORF）的翻译，从而间接调节细胞功能。此外，他们还鉴定了一些独立编码功能性微蛋白的smORFs，这些微蛋白直接参与脂肪细胞的脂质代谢。 图片来源：123RF 研究者通过实验进一步缩小了筛选范围，最终列出了38种可能参与脂肪细胞分化过程中脂滴形成（这表明脂肪储存增加）的微蛋白。研究人员验证了一种名为Adipocyte-smORF-1183的微蛋白，它由小鼠特有的长链非编码RNA（lncRNA）编码，能够显著影响脂肪细胞的分化和脂滴形成。当敲除这一微蛋白时，脂肪细胞中的脂滴积累减少了约50%。 此外，研究还发现一些微蛋白可能通过分泌作用影响全身代谢。例如，一些含有信号肽的微蛋白可能被分泌到细胞外，用于调节食欲和能量摄入发挥减肥作用，作用方式类似于目前广泛使用的GLP-1受体激动剂。未来，针对这些分泌性微蛋白的研究或许能催生新一代代谢调节药物。 参考资料： [1] Victor J. Pai et al, CRISPR–Cas9 screening reveals microproteins regulating adipocyte proliferation and lipid metabolism, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2506534122