熵弦星核

当一个人经历心脏病发作后，心脏会有一个短暂的时间窗口，在适宜条件下能够自我修复。但大多数情况下，心肌梗死期间缺氧区域会形成瘢痕组织。这种瘢痕组织会损害心脏功能，可能恶化为心力衰竭，从而降低生活质量并增加早逝风险。 由华盛顿大学医学院心血管疾病教授、心血管科主任Sumanth D. Prabhu医学博士，以及心血管科助理教授Mohamed Ameen Ismahil博士领导的一项新研究，揭示了脾脏（靠近肋骨、负责过滤血液和抵抗感染的小型器官）在心脏病发作后协助心脏修复的惊人作用。 这项发表于《循环》杂志的研究通过小鼠实验证明，一种名为”边缘嗜金属巨噬细胞（marginal metallophilic macrophage）”的特殊免疫细胞源自脾脏，在心脏病发作后会从脾脏迁移至心脏，并支持修复反应。 研究人员运用小鼠模型、单细胞RNA测序等先进技术，确认这些来自脾脏的特化巨噬细胞有助于清除有害免疫细胞、抑制炎症反应，并激活有助于修复受损心脏组织的基因。 为验证人类是否存在相同机制，研究人员测量了因心脏病发作入院患者血液样本中的边缘嗜金属巨噬细胞水平，并与患有冠状动脉疾病但近期未发作心脏病的患者进行对比。Prabhu团队发现，刚经历心脏病发作的患者体内这种特化巨噬细胞水平更高。 研究人员还通过实验性药物成功提高了小鼠体内这种特化免疫细胞的数量，从而增强了心脏修复和抗炎效果。虽然这种医疗干预尚未进入临床试验阶段，但为未来开发靶向脾脏的心脏免疫疗法提供了可能，有望帮助每年美国数十万心脏病幸存者预防心力衰竭。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Mohamed Ameen Ismahil et al, Splenic CD169+Tim4+ Marginal Metallophilic Macrophages Are Essential for Wound Healing After Myocardial Infarction, Circulation (2025). DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071772.

中心法则（Central Dogma）：DNA到RNA，再到蛋白质，如同宇宙的物理定律般，是我们理解生命运作的基石。然而，这个过程并非简单地在细胞这个“大熔炉”中随机发生。一个常常被忽略却至关重要的问题是：蛋白质在哪里被制造？这个“地点”问题，恰恰是细胞高效运作、避免混乱的关键。细胞内，成千上万的蛋白质各司其职，它们必须被精确地“投送”到特定的工作岗位，无论是细胞膜、内质网，还是我们今天要聚焦的主角——细胞的能量工厂，线粒体（mitochondria）。 线粒体拥有自己小小的基因组，但其内部绝大多数（在人类中超过99%）的蛋白质，其基因蓝图都存储在细胞核的DNA中。这意味着，这些蛋白质必须在细胞质中合成，然后长途跋涉，穿越重重障碍，最终精准地“入职”线粒体。传统的观点认为，这主要是一个“先造后送”(post-translational)的过程：蛋白质在细胞质的核糖体(ribosome)上完整合成后，再被护送到线粒体门口，凭着特定的“通行证”：线粒体靶向序列(Mitochondrial Targeting Sequence, MTS)，进入内部。然而，这种模式似乎不够高效，也难以解释细胞如何应对紧急的能量需求。有没有一种更智慧的“本地化生产”模式呢？ 8月27日，《Cell》的研究报道“Proximity-specific ribosome profiling reveals the logic of localized mitochondrial translation”，为我们揭示了这背后令人惊叹的智慧物流系统。研究人员开发了一种巧妙的新技术，以前所未有的分辨率，实时“监控”了线粒体表面的蛋白质合成过程，发现细胞并非只有一种运输策略，而是针对不同“货物”（蛋白质），采用了两种截然不同、逻辑清晰的“精准投送”方案。这不仅刷新了我们对线粒体生物学的认知，也为理解细胞如何进行精密的空间管理提供了全新的视角。 点亮黑暗：一把探索蛋白质“出生地”的光控钥匙 要想窥探线粒体表面的“生产车间”，首先需要一个不会干扰正常生产的“摄像头”。过去的方法，如邻近特异性核糖体谱（proximity-specific ribosome profiling），虽然强大，但在哺乳动物细胞中却遇到了一个棘手的难题。它依赖于生物素（biotin）作为标记物，为了实现可控的标记，研究人员必须先在培养基中去除生物素，让细胞处于“生物素饥饿”状态。然而，生物素是线粒体代谢的关键辅酶，长时间的剥夺会严重损害细胞健康。研究数据显示，在缺乏生物素的培养基中生长的细胞，线粒体会变得破碎不堪，功能失调，细胞生长也受到严重抑制。这就像为了观察工厂运作而切断了工厂的电源，你看到的景象必然不是其真实的工作状态。 面对这一挑战，研究团队巧妙地将目光投向了光遗传学（optogenetics），用光作为开关来控制生物过程。他们开发出一种名为“光控翻译定位连接酶”（LOV-domain-controlled ligase for translation localization, LOCL-TL）的创新工具。这把“光控钥匙”设计得非常巧妙，它由两部分核心组件构成： 第一部分是光敏开关（LOV domain）：这是一个源自植物的光敏蛋白结构域，当它被特定波长的蓝光照射时，会发生构象变化，如同按下了一个开关。第二部分是标记画笔（BirA ligase）：这是一种生物素连接酶，它的任务是给特定的目标“画”上生物素标记。研究人员通过基因工程，将这个光敏开关精准地嵌入到标记画笔的结构中。在没有蓝光照射的黑暗环境中，这个开关处于“关闭”状态，标记画笔是无活性的。一旦蓝光亮起，开关“打开”，标记画笔被瞬间激活，开始工作。 接下来，他们需要一个被标记的“靶子”。研究人员选择了核糖体上的一个蛋白质亚基RPL29，并在其末端安上了一个小小的“停靠位点”，Avi标签（Avi-tag）。最后，他们将这把光控的“标记画笔”通过另一个蛋白“锚定”在线粒体的外膜（Outer Mitochondrial Membrane, OMM）上。 现在，整个系统准备就绪。想象一下这个场景：在线粒体膜上，无数的“标记画笔”静静待命。细胞质中的核糖体带着它们的Avi标签，有的在远处自由漂浮，有的则靠近线粒体膜进行工作。此时，研究人员用一束蓝光短暂照射细胞。瞬间，只有那些距离线粒体膜极近（在标记画笔“手臂”能够触及的范围内）的核糖体，其上的Avi标签会被迅速“画”上生物素标记。这个过程快如闪电，且对细胞几乎没有伤害。标记完成后，研究人员便可以利用生物素与链霉亲和素（streptavidin）的超强亲和力，像用磁铁吸附铁屑一样，将这些被标记的核糖体精准地“钓”出来，并分析它们当时正在翻译什么信使RNA（mRNA）。 为了验证这套系统的可靠性，研究人员首先用一个经典的场景，内质网（Endoplasmic Reticulum, ER），进行了测试。众所周知，分泌蛋白和膜蛋白是在内质网表面合成的。他们将LOCL-TL系统锚定在内质网上，实验结果与传统方法获得的数据高度吻合，两个独立重复实验之间的相关性系数（Pearson r）高达0.98。这有力地证明了LOCL-TL不仅精准，而且解决了以往方法对细胞造成损伤的根本问题。现在，有了这把强大的光控钥匙，是时候去打开线粒体蛋白质翻译的那个“黑匣子”了。 双峰之谜：线粒体工厂的两条神秘生产线 当研究人员将LOCL-TL系统部署到线粒体外膜上，一幅前所未见的景象展现在他们眼前。数据显示，大约20%的由细胞核编码的线粒体蛋白，确实是在线粒体“家门口”优先合成的。这证实了“本地化生产”是一种普遍而非偶然的策略。 然而，真正令人称奇的发现，来自于对这些“本地化”生产的蛋白质的深入分析。当研究人员统计这些蛋白质的长度时，一个出人意料的模式浮现出来：它们的长度分布并非呈现正常的钟形曲线，而是呈现出明显的“双峰”形态。这意味着存在两个截然不同的群体：一个峰值集中在长度小于200个氨基酸的“短蛋白”，另一个峰值则集中在长度大于400个氨基酸的“长蛋白”。 这个“双峰之谜”强烈暗示，细胞可能并非用同一种逻辑来处理所有需要本地化生产的线粒体蛋白。这两群蛋白质究竟有何不同？研究人员利用基因功能本体（Gene Ontology, GO）分析工具，对它们的“职业”进行了归类。 结果发现，短蛋白群体绝大多数是构成电子传递链（Electron Transport Chain, ETC）的亚基以及线粒体核糖体的组成部分。电子传递链是细胞呼吸和能量产生的核心机器。可以说，这群短蛋白是能量工厂的“核心发电机组”和“生产设备”。而长蛋白群体则富含各类代谢酶，例如催化氨基酸代谢和tRNA合成的酶。这些蛋白质更像是工厂的“维护工程师”和“后勤保障团队”，确保整个生产体系的物料供应和正常运转。 一个是核心生产设备，一个是后勤维护团队；一个普遍短小，一个普遍长大。这两类功能和尺寸迥异的蛋白质，却同样选择了在线粒体表面进行翻译。这背后必定隐藏着不同的机制。细胞，这位演化了亿万年的建筑大师，似乎为它们设计了两条独立的“生产线”。这究竟是两条怎样的生产线呢？ “边走边送”：长链蛋白的即时配送系统 对于那些“又高又大”的长蛋白，细胞采用了一种名为“共翻译招募”（co-translational recruitment）的策略。这个过程就像一个智能化的“即时配送”系统。 想象一下，一个编码长蛋白的mRNA在细胞质中找到了一个核糖体，开始翻译。核糖体就像一个移动的3D打印机，沿着mRNA的指令，一个一个地“打印”出氨基酸链。当这条新生的蛋白质链（nascent chain）从核糖体中“探出头”来，并且长到一定长度时，它头部的线粒体靶向序列（MTS）就会暴露出来。然而，仅有MTS似乎还不足以启动“即时配送”服务。 LOCL-TL技术提供的密码子级别分辨率（codon-level resolution）在此刻发挥了关键作用。通过分析核糖体在线粒体膜上的富集程度随翻译进程的变化，研究人员绘制出了所谓的“元基因图”（metagene plot）。对于长蛋白而言，这张图揭示了一个清晰的时间线：在蛋白质链翻译的前250个氨基酸左右，承载它的核糖体仍然在广阔的细胞质中自由游走，并没有表现出向线粒体靠近的趋势。然而，一旦翻译进程越过这个节点，核糖体便开始迅速地、显著地向线粒体膜聚集。这就像一个包裹，在发出后的前一段路程走的是普通物流，而当它到达目的地城市的配送中心后，才被分配给特定的快递员，启动“最后一公里”的精准配送。 这个大约在250个氨基酸处的“转折点”说明，招募信号并非仅由头部的MTS决定。必然存在一个“第二信号”。为了找到这个信号，研究人员进行了一系列巧妙的“基因拼接”实验。他们挑选了一个典型在“本地化”生产的长蛋白（ALDH18A1）和一个长度相似但采用“先造后送”模式的蛋白（SUPV3L1）。他们发现，如果仅仅交换这两个蛋白头部的MTS，并不会改变它们的运输模式。这证实了MTS本身并非决定性因素。 真正的秘密，隐藏在MTS下游的区域。当研究人员将ALDH18A1蛋白中第106到250位氨基酸的编码序列，嫁接到SUPV3L1上时，神奇的事情发生了：原本“习惯”在细胞质中完成翻译的SUPV3L1，被“改造”成了在线粒体膜上进行共翻译招募的蛋白。反之，如果将SUPV3L1的相应区域换给ALDH18A1，则后者失去了“本地化”生产的能力。 这一决定性的证据表明，长蛋白的共翻译招募依赖于一个“二分式信号”（bipartite signal）：一个位于N端的通用MTS，负责最终的“身份识别”和进入线粒体；另一个则是紧随其后的一段特殊的蛋白质序列，它充当了“招募模块”，负责在翻译过程中“抓住”机会，将整个“核糖体-mRNA-新生肽链”复合体引导至线粒体膜上。 更有趣的是，那些采用“先造后送”模式的蛋白，在相似的位置上，似乎拥有一段“抑制性序列”。这段序列的功能，就像是给新生肽链戴上了一个“安全锁”，防止它在完全合成前就过早地与线粒体膜发生相互作用，从而确保了翻译过程的顺利完成。这个发现揭示了细胞内部一种巧妙的制衡机制：通过在蛋白质编码序列中嵌入不同的功能模块，细胞精确地调控着蛋白质是在翻译中途被“押送”到岗位，还是等完全“毕业”后再去报到。 “预约下单”：短链蛋白的信使优先策略 如果说长蛋白的运输是“边走边送”，那么对于那些“短小精悍”的核心功能蛋白，细胞则采用了一种截然不同的“预约下单”模式，其核心是“信使优先”（mRNA-first）。 LOCL-TL的元基因图再次提供了关键线索。对于短蛋白而言，从翻译的第一个密码子（start codon）开始，承载它们的核糖体就已经高度富集在线粒体表面了。这意味着，并非是正在合成的蛋白质链引导了定位，而是在翻译开始之前，编码这些短蛋白的mRNA本身，就已经被“预先”投送到了线粒体膜上。这就像是你在网上下单购物，商家不是等货造好了再发货，而是直接把生产原料和图纸（mRNA）送到了你家门口的“社区工厂”（线粒体表面的核糖体）进行现场定制。 那么，是谁负责运送这些特殊的mRNA“快递”呢？研究人员将目光锁定在了一个名为AKAP1（A-kinase anchoring protein 1）的蛋白质上。AKAP1是一个著名的支架蛋白，它像一个多功能的“插座板”，一端锚定在线粒体外膜，另一端则可以结合多种信号分子和RNA。它会是这个物流系统的关键“快递员”吗？ 为了验证这一猜想，研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，构建了AKAP1基因敲除的细胞系。结果是惊人的：在失去了AKAP1的细胞中，几乎所有短蛋白的“本地化”翻译水平均发生了断崖式下跌。相比之下，长蛋白的共翻译招募过程则基本不受影响，甚至略有上升，这可能是因为短蛋白“让”出来的空间和资源被它们利用了。这个实验清晰地表明，AKAP1是短蛋白mRNA定位通路中不可或缺的核心执行者，并且这条通路与长蛋白的共翻译招募通路是相互独立的。 接下来，下一个问题是：AKAP1是如何识别这些特定的mRNA包裹的？“快递员”是靠什么来读取“收货地址”的？研究人员通过一系列精巧的报告基因实验，发现AKAP1识别的“标签”，并不在mRNA的蛋白质编码区（Coding Sequence, CDS），而是在其两端的非编码区（Untranslated Regions, UTRs），尤其是3’ UTR。当他们将一个目标mRNA的3’ UTR替换为其他普通基因的3’ UTR时，这个mRNA就再也无法被AKAP1递送到线粒体了。 更令人惊讶的是，研究人员发现还有一个看似毫不相关的过程：mRNA剪接（splicing），也参与其中。在细胞核中，基因转录出的原始RNA（pre-mRNA）需要经过剪接，切除掉不编码蛋白质的内含子（intron），才能成为成熟的mRNA。实验证明，如果人为地移除掉一个目标基因中的内含子，即便保留了正确的UTRs，其mRNA的线粒体定位效率也会大打折扣。这暗示着，剪接这个在细胞核内发生的过程，可能会在mRNA上留下某种“记忆”或“标记”，而这个标记是AKAP1在细胞质中进行识别所必需的。这建立起了细胞核内基因表达调控与细胞质中mRNA空间定位之间一条意想不到的、跨区域的联系。 最后，通过RNA免疫共沉淀（RIP）实验，研究人员证实了AKAP1确实能与这些短蛋白的mRNA直接结合，并且这种结合同样依赖于完整的UTRs和内含子的存在。至此，短蛋白的“预约下单”物流路径被完整地描绘了出来：特定的短蛋白mRNA，凭借其UTR序列以及剪接过程留下的“印记”，被线粒体外膜上的支架蛋白AKAP1精准识别并“捕获”，从而实现了在翻译启动前的“本地化”富集。 演化的足迹：古老的传承与新潮的创新 为什么细胞要如此大费周章地演化出两套并行的蛋白质投送系统？答案或许隐藏在漫长的演化史中。 我们知道，线粒体起源于被早期真核细胞吞噬的古老细菌。在数十亿年的共生演化中，绝大多数细菌的基因都迁移到了宿主的细胞核中。研究人员比较了人类和酵母（一种相对简单的真核生物）的数据，发现了一个有趣的演化规律。 长蛋白所采用的“共翻译招募”策略，是一个非常古老的、被高度保守的机制。在人类中通过这条路径运输的蛋白，有70%在酵母中也同样采用这种“本地化”生产模式。并且，这些保守的蛋白，追根溯源，很多都具有原核（即细菌）起源。这表明，“共翻译招募”可能是早期真核细胞为了确保那些来自内共生体的、关键的、且结构复杂的蛋白质能被正确折叠和组装，而演化出的一种古老智慧。这种“边走边送”的方式，可以有效避免这些大分子蛋白在拥挤的细胞质中过早折叠，或者“迷路”走到错误的地方。 相比之下，短蛋白所依赖的AKAP1介导的mRNA定位途径，则是一个相对“年轻”的创新。酵母中并没有AKAP1的同源蛋白，也不存在这条通路。在人类中，通过这条路径运输的短蛋白，绝大多数都具有真核起源。尤其是那些构成电子传递链（ETC）的亚基，在高等真核生物中，其组成远比酵母复杂，并且其部分亚基是由线粒体自身的基因组编码的。因此，AKAP1介导的mRNA优先定位途径，很可能是高等真核生物为了更精细地协调来自细胞核和线粒体两个不同基因组的“零件”，高效组装复杂能量代谢机器，而演化出的一种“高级定制”功能。 细胞空间逻辑的冰山一角 这项发表于《细胞》的研究，照亮了细胞内部一个曾被忽视的角落。借助巧妙的LOCL-TL技术，研究人员不仅厘清了线粒体蛋白翻译的两种截然不同的逻辑，更将其与蛋白质的功能、尺寸乃至演化起源联系在了一起，描绘了一幅令人叹为观止的细胞内部智慧物流图景。 一个古老、保守的“共翻译”系统，负责将原核起源的长蛋白“即时配送”到岗；一个新颖、特化的“mRNA优先”系统，则通过AKAP1将真核起源的短蛋白“预约下单”至生产线。这两套系统并行不悖，共同确保了线粒体这个能量工厂的高效、有序运作。 这项工作的影响远不止于线粒体生物学。它所揭示的“本地化翻译”作为细胞空间管理的核心策略，在其他生命活动中同样至关重要。例如，在神经元的突触末梢，特定mRNA的局部翻译是学习和记忆形成的基础；在发育的胚胎中，mRNA的不对称分布和翻译决定了细胞的命运和组织的形态。过去，由于技术手段的限制，我们对这些过程的理解往往是模糊和间接的。 而LOCL-TL这把“光控钥匙”的诞生，为所有这些领域的研究打开了新的大门。我们可以想象，未来研究人员会将这个工具锚定到细胞内更多不同的区域：高尔基体、细胞核、甚至是特定的RNA颗粒，去实时、精准地绘制出不同细胞、不同生理状态下的“蛋白质翻译地图”。这张地图将告诉我们，在细胞这个微小而又繁华的城市里，每一个“包裹”是如何被智能调度和精准投送的。生命，正是在这种对空间和时间的极致管理中，展现出其令人着迷的秩序与活力。而我们，正站在一个新时代的起点，准备去探索更多关于生命逻辑的未知领域。

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良，并使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。 这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。 近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点！ 1.抗癌黑科技再升级！Science子刊：“即插即用”CAR-T 细胞疗法来了，实体瘤治疗有望迎来曙光 DOI: 10.1126/sciadv.adv4937 在实体瘤治疗领域，CAR-T 细胞疗法却一直面临着重重挑战。实体瘤内部结构复杂，肿瘤细胞周围有一道类似 “铜墙铁壁” 的物理屏障，使得 CAR-T 细胞很难渗透进去。而且，肿瘤细胞十分狡猾，它们表面的抗原表达水平各不相同，还会通过各种手段躲避 CAR-T 细胞的追杀，比如改变自身抗原，让 CAR-T 细胞 “找不到北”。传统的 CAR-T 细胞疗法，就像一把只能开一把锁的钥匙，CAR 固定识别一种抗原，一旦肿瘤抗原发生变化，它就难以发挥作用了。不仅如此，这种疗法还有个致命弱点，就是容易产生严重的毒副作用，有时甚至会对患者身体造成极大伤害。 为了突破这些困境，来自芝加哥大学的科研团队另辟蹊径，开发出了一种具有变革意义的 “通用型” 嵌合抗原受体（CAR）平台 ——GA1CAR，相关研究成果发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上。这个全新的 CAR-T 细胞疗法，犹如给癌症治疗领域带来了一场 “及时雨”，有望改写癌症治疗的格局。 GA1CAR 平台的设计堪称精妙绝伦，它创新性地将抗原识别元件与 CAR-T 细胞内的信号传导机制分离开来，采用了一种模块化 “分离式” 设计。在这个系统里，工程化蛋白 G 变体（GA1）与 T 细胞受体的信号传导结构域紧密融合在一起，就像是一个随时待命的 “战斗核心”。 而负责识别肿瘤靶标的部分，则由短效抗体片段（Fab 片段）来承担，这些 Fab 片段就像是一个个精准的 “探测器”，它们经过特殊的工程化设计，能够特异性地靶向 CAR-T 细胞表面的 GA1 组分，与 GA1 形成强大但可逆的连接，并且它们在人体血液中的循环半衰期大约只有两天。当没有 Fab 片段 “指挥” 时，GA1CAR-T 细胞就处于 “休眠” 状态，不会随意发动攻击，避免了对正常细胞的误杀。 这种 “即插即用” 的设计，赋予了 GA1CAR-T 细胞疗法极高的灵活性和安全性。就如同论文共同通讯作者、芝加哥大学生物化学与分子生物学系教授 Anthony Kossiakoff 博士所说：“这个新型 CAR-T 系统就如同一个即插即用的设备。通过简单地更换抗体片段（Fab），我们能够让相同的 CAR-T 细胞以更高的安全性和灵活性，去攻击不同的癌症靶标。” 临床医生可以根据患者肿瘤的具体情况，随时调整 Fab 片段，让 CAR-T 细胞精准打击癌细胞，就像为每一位患者量身定制了一把 “抗癌利刃”。 2.为何CAR-T 疗法易复发？Mol Cancer：细胞衰老成“隐形杀手”，共刺激域差异决定疗效命运 doi：10.1186/s12943-025-02371-1 在癌症治疗领域，CAR-T 细胞疗法无疑是一颗耀眼的 “明星”。作为革命性的免疫治疗手段，它在血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病）中创造了诸多 “治愈” 奇迹——部分患者在接受治疗后实现长期缓解，甚至临床治愈。然而，这一疗法并非完美无缺：尽管初始反应率可高达 70% 以上，但超过 60% 的患者会在 1-2 年内复发，长期缓解率仅维持在 30%-40%。全球每年新增数十万血液系统恶性肿瘤患者，如何突破 CAR-T 疗法的 “持久性瓶颈”，成为医学界亟待解决的关键问题。 近日，发表在《Molecular Cancer》杂志上的一项研究为这一难题带来了新答案。来自梅奥诊所等机构的科学家团队发现：细胞衰老或许是 CAR-T 疗法失败的 “隐形杀手”，而 CAR-T 细胞中 “共刺激域” 的差异，直接决定了其是否容易陷入衰老状态——这一发现为优化 CAR-T 疗法、延长疗效持久性开辟了全新路径。 CAR-T 细胞疗法的核心是对患者自身 T 细胞进行基因改造，使其表达 “嵌合抗原受体（CAR）”，从而精准识别并杀伤癌细胞。而 CAR 结构中的 “共刺激域”，相当于 T 细胞的 “加速器”，负责调控其激活、增殖和存活能力。目前临床常用的 CAR-T 细胞主要搭载两种共刺激域：4-1BB-CD3ζ（简称 BBζ）和 CD28-CD3ζ（简称 28ζ）。 过去的研究认为，BBζ 和 28ζ 的差异主要体现在 “活性持续时间” 上：BBζ 激活较温和但持久，28ζ 初始激活强烈但持续时间短。而这项新研究则揭示了更关键的区别：面对反复激活（模拟体内与癌细胞的持续 “战斗”），两种 CAR-T 细胞的 “衰老抵抗力” 截然不同。 3.Cell：我国科学家开发出一种基于人类诱导性多能干细胞的CAR-NK细胞疗法，有望治疗系统性硬化症 DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.038 系统性硬化症（systemic sclerosis）通过免疫系统异常反应、微血管塌陷和胶原蛋白失控而逐渐使组织窒息，且对传统免疫抑制剂、生物制剂及抗纤维化药物均呈现耐药性，同时导致10年死亡率高达40%。 基于细胞的治疗方法，如造血干细胞移植和CAR-T细胞疗法，虽显示出潜力，但存在高毒性或需要耗时费力的定制生产，这使得临床医生和患者仍在寻求更安全、更易获取的治疗工具。 在一项新的研究中，来自中国人民解放军海军军医大学长征医院等研究机构的研究人员开发出一种基于诱导性多能干细胞（iPSCs）的现成细胞疗法：QN-139b，成功缓解了一名36岁严重弥漫性皮肤型系统性硬化症女性患者的致命性皮肤和器官瘢痕。相关研究结果发表于《细胞》杂志。 研究人员通过基因编辑人类iPSCs，敲除B2M、CIITA和CD16基因，同时插入HLA-E、HLA-G、白细胞介素-2受体融合蛋白（IL-2RF）、截短型表皮生长因子受体（tEGFR）以及靶向CD19和BCMA的双顺反子嵌合抗原受体（CAR）。 这些经过基因修饰的人类iPSCs被分化为自然杀伤细胞系并扩增。通过环磷酰胺（300 mg/m²）和氟达拉滨（25 mg/m²）连续三天治疗实现淋巴细胞耗竭。在第0、3、7和10天分别静脉注射6×10⁸个QN-139b细胞。 4.Sci Transl Med：当CAR-T细胞遇上“特洛伊木马”！基因疗法攻克胶质母细胞瘤的新希望 DOI:10.1126/scitranslmed.ado9511 胶质母细胞瘤（GBM，Glioblastoma）是中枢神经系统最常见、最致命的原发性恶性肿瘤，素有“脑癌之王”之称。尽管现代医学不断进步，但胶质母细胞瘤患者的中位生存期仍仅为12-15个月，5年生存率不足5%；更令人沮丧的是，这种肿瘤极易复发，且对传统的手术、放疗和化疗均不敏感。近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得了革命性突破，但在实体瘤领域却屡屡受挫。实体瘤的免疫抑制性微环境（TME）如同一道“铜墙铁壁”让CAR-T细胞难以渗透、存活和发挥杀伤作用。如何破解这一难题，成为全球科学家关注的焦点。 近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“A cross-talk established by tumor-targeted cytokines rescues CAR T cell activity and engages host T cells against glioblastoma in mice”的研究报告中，来自意大利圣拉斐尔-泰莱顿基因治疗研究所（SR-TIGET）等机构的科学家们通过研究巧妙地利用基因疗法将肿瘤相关巨噬细胞（TEMs）改造成“特洛伊木马”，并在肿瘤局部释放免疫刺激因子从而成功激活CAR-T细胞，进而就能显著抑制胶质母细胞瘤的生长，延长小鼠的生存期。 文章中，研究者利用基因工程技术对一种名为TIE2表达的肿瘤相关巨噬细胞（TEMs）进行改造，使其在肿瘤微环境中特异性地释放两种关键的免疫刺激因子：干扰素-α（IFN-α）和一种工程化的白细胞介素-2（oIL-2）。IFN-α是一种多效性免疫激活剂，其能对抗肿瘤局部的免疫抑制信号从而增强抗原提呈和免疫效应细胞的活性；而oIL-2则是一种“私人定制”的细胞因子，其只能激活与CAR-T细胞共同引入的特定突变受体从而特异性地促进CAR-T细胞的增殖和活性并能避免全身性毒性。这种“私人对话”机制就能确保免疫刺激因子只在肿瘤局部发挥作用，从而精准地增强CAR-T细胞的战斗力同时避免了对正常组织的损伤。 5.J Hematol Oncol：突破T细胞白血病治疗瓶颈——双靶点CAR-T细胞有望带来新希望 doi：10.1186/s13045-025-01715-0 与B细胞恶性肿瘤相比，T-ALL的免疫治疗进展缓慢，由于恶性T细胞与健康T细胞在表面抗原表达上高度相似，传统的CAR-T细胞疗法面临“自相残杀”（fratricide）和T细胞发育不全（T cell aplasia）等致命问题。近年来，研究者尝试通过基因编辑技术敲除CD7等泛T抗原，尽管取得了一定进展，但技术复杂、监管难度大，且仍需依赖alloHSCT进行挽救治疗，因此寻找安全、特异、非泛T抗原的靶点成为T-ALL免疫治疗的关键突破口。 近日，一篇发表在国际杂志Journal of Hematology & Oncology上题为“CAR-T cells targeting CCR9 and CD1a for the treatment of T cell acute lymphoblastic leukemia”的研究报告中，来自西班牙何塞普-卡雷拉斯白血病研究所等机构的科学家们通过研究聚焦于两个非泛T抗原——CCR9和CD1a，同时开发并验证了一种双靶点CAR-T细胞治疗策略，旨在克服T-ALL治疗中的抗原逃逸、制造困难和免疫毒性等问题，相关研究或具有重要的临床转化价值。 文章中，研究人员首先对180例T-ALL患者样本进行免疫表型分析，结果发现CCR9在73%的患者中高表达，尤其在复发样本中表达率高达92%。更重要的是，CCR9在正常T细胞、造血干细胞及其他组织中几乎不表达，仅在部分胸腺细胞和肠道淋巴细胞中微弱表达，具备良好的安全性。CD1a则主要在皮质型T-ALL中表达，约占所有T-ALL的30%。两者联合可覆盖86%的患者并能显著扩大治疗人群。 在实验设计上，研究者采用杂交瘤技术筛选出高亲和力的CCR9单克隆抗体，并构建出鼠源和人源化的单链抗体（scFv），进一步将其嵌入第二代CAR结构中，构建出了三种CCR9-CAR-T细胞（鼠源M、人源化H1和H2）。通过体外细胞毒性实验发现，H2型CAR-T细胞在杀伤CCR9阳性T-ALL细胞系（如MOLT4）和患者来源异种移植模型（PDX）中表现出最强的活性和特异性，且无明显自相残杀现象。 6.Science：利用靶向脂质纳米颗粒可在体内制备出CAR-T细胞，有望用于治疗癌症和自身免疫性疾病 DOI: 10.1126/science.ads8473 CAR-T 细胞疗法在 B 细胞癌症及狼疮、肌炎、白血病等 B 细胞驱动的自身免疫性疾病治疗中已实现持久缓解。然而，因依赖昂贵个性化实验室流程且仅少数专业中心提供，美国超 2000 万自身免疫病患者无法获得该治疗。 卡普斯坦治疗公司（Capstan Therapeutics）研究人员带来新希望——证实脂质纳米颗粒（tLNPs）可在体内对 CAR-T 细胞进行基因改造，无需实验室细胞制造和体外扩增。相关研究发表于《科学》杂志。 研究人员开发的脂质纳米颗粒药物，一次制备后可适用于多名患者，无需针对每名患者定制基因载荷，降低成本与专业中心依赖。实验涵盖人源化小鼠、原代人类免疫细胞及 22 只恒河猴，后者接受三剂治疗性纳米颗粒 L829（0.1–2.0 mg/kg）。 另有 15 只恒河猴测试两剂方案，4 只接受糖皮质激素 - 抗组胺药预处理。通过药代动力学、流式细胞术等手段监测 CAR 表达、B 细胞计数等指标。结果显示，与 mRNA 疫苗基准脂质相比，L829 在肝脏脱靶表达减少，脾脏和淋巴组织积累增强，且优先修饰 CD8+ T 细胞。CAR 表达 6 小时内可检测到，72 小时内下降。这些在体内基因改造的 CAR-T 细胞具备抗原特异性细胞毒性等功能，体外可有效清除 CD19+ 靶细胞。 在人源化小鼠中，单次静脉注射 10 µg 或 30 µg CD8-L829-tLNP-CD19 可在 3 小时内诱导近乎完全的 B 细胞耗竭，24 小时后 CAR 表达仍可检测。携带 Nalm6 白血病的小鼠接受 30 µg 剂量后，五只中的四只在首剂后两天内近乎完全清除肿瘤，第二剂后第三天全部清除。 7.J Immunother Cancer：新突破！靶向Eva1的CAR-T细胞在实体瘤治疗中或能发挥巨大潜力 DOI:10.1136/jitc-2024-009825 在抗癌领域，CAR-T细胞疗法如同一把锐利的剑，已经成功斩断了血液肿瘤的魔爪，然而，面对更为复杂的实体瘤，这把剑似乎失去了往日的锋芒。近年来，科学家们对实体瘤治疗新方法的探讨如火如荼，同时他们也在不断探索新的靶点和优化策略旨在让CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中大放异彩。 近日，一篇发表在国际杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer上题为“Development and optimization of Eva1 (MPZL2) targeting chimeric antigen receptor T cells”的研究报告中，来自名古屋大学医学院等机构的科学家们通过研究为实体瘤的CAR-T细胞治疗带来了新的曙光，文章中，研究人员成功开发了靶向Eva1（MPZL2）的CAR-T细胞，并在多种实体瘤模型中展示了其显著的治疗效果，这一发现无疑为实体瘤患者带来了新的希望。 文章中，研究人员首次将Eva1作为CAR-T细胞疗法的靶点并成功展示了其在实体瘤治疗中的潜力。Eva1是一种在多种实体瘤中高度表达的蛋白，但在正常组织中表达较低，这使得其成为CAR-T细胞疗法的理想靶点，研究者通过开发靶向Eva1的CAR-T细胞为实体瘤患者提供一种新的、有效的治疗手段。 研究中的实验对象包括多种人源肿瘤细胞系、异种移植小鼠模型以及健康志愿者的外周血单核细胞（PBMC），研究人员采用了基因工程技术构建人源化Eva1 CAR-T细胞，并利用流式细胞术、免疫组化、生物发光成像（BLI）等技术对CAR-T细胞的特异性、增殖能力、细胞因子分泌及体内外抗肿瘤效果进行了全面评估。 8.JCO：新型CAR-T细胞疗法有望让多发性骨髓瘤患者重获新生 DOI:10.1200/JCO-25-00760 在医学研究领域，癌症治疗一直是科研人员和临床医生关注的焦点，近年来，作为一种新兴的免疫治疗方法，CAR-T细胞疗法为癌症患者带来了新的希望。多发性骨髓瘤（MM， Multiple Myeloma）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，传统治疗方法的效果有限，患者的预后通常不佳；然而随着CAR-T细胞疗法的发展，特别是针对B细胞成熟抗原（BCMA）的西达基奥仑赛（cilta-cel，Ciltacabtagene Autoleucel）的应用，为多发性骨髓瘤患者带来了新的曙光。 近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Oncology上题为“Long-Term (≥5-Year) Remission and Survival After Treatment With Ciltacabtagene Autoleucel in CARTITUDE-1 Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma”的研究报告中，来自西奈山伊坎医学院等机构的科学家们进行了一项关于cilta-cel治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, RRMM）的长期（≥5年）缓解和生存的研究，并通过研究揭示了其在临床应用中的潜力和意义。 本文研究旨在评估西达基奥仑赛疗法（cilta-cel）在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的长期疗效和安全性；以往的研究已经证明cilta-cel在RRMM患者中具有显著的疗效，但长期随访数据有限，本文研究通过长期随访探讨了西达基奥仑赛治疗后患者是否能够实现长期缓解，甚至达到潜在的治愈效果。 这项研究中，研究人员共纳入了97名接受西达基奥仑赛治疗的RRMM患者，这些患者在2018年7月至2019年10月期间接受了治疗，研究的中位随访时间为61.3个月，其中32名患者（33%）在治疗后≥5年仍保持无进展生存（PFS）且无需进一步治疗。研究中使用的技术包括流式细胞术评估免疫细胞表型及通过Meso Scale Discovery技术检测血清生物标志物。此外，研究人员还通过正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）评估患者的最小残留病（MRD）状态。（生物谷Bioon.com）