熵弦星核

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最常见且复杂的生殖内分泌紊乱疾病之一，据估计全球约有 10% - 13% 的女性受其影响。PCOS 对女性从青春期到更年期乃至更晚阶段的健康构成终身威胁，然而对其的研究却严重不足。 2025 年 9 月 4 日，山东大学附属生殖医院/妇儿与生殖健康研究院陈子江院士、赵涵教授、张玉青研究员在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Polycystic ovary syndrome: A metabolic disorder with therapeutic opportunities 的观点文章（Perspective）。 该文章指出，多囊卵巢综合征（PCOS）不只是一种生殖疾病，其本质是一种代谢紊乱疾病，这一理念变革为基于代谢调控的 PCOS 干预和防治开辟了新路径。 多囊卵巢综合征（PCOS）是一种异质性疾病，其特征为雄激素过多的典型体征、排卵功能障碍、多囊卵巢形态和/或抗苗勒管激素（AMH）水平升高。 除了典型的生殖系统症状外，绝大多数患有 PCOS 的女性还同时伴有代谢紊乱，尤其是胰岛素抵抗、高胰岛素血症、超重/肥胖以及血脂异常，这使她们患 2 型糖尿病（T2D）和其他代谢性疾病的风险显著升高。 更糟糕的是，PCOS 被认为具有很强的遗传和表观遗传基础，有家族聚集和跨代遗传给男女后代的证据。这种遗传特性加剧了 PCOS 的长期威胁，使其不良影响不仅波及个体女性，还延续至后代。 尽管 PCOS 影响广泛，但生殖和代谢异常并存的特点使其研究和管理颇具挑战性。在过去十年中，研究进展突显了代谢因素（例如肥胖和胰岛素信号转导）在 PCOS 病理生理学中的关键作用。 尽管越来越多的证据表明代谢功能障碍与 PCOS 之间存在很强的关联，但该领域仍在努力解决一个基本问题：PCOS 本质上是一种具有生殖后果的代谢紊乱？一种具有代谢副作用的卵巢疾病？一种同时具有代谢和生殖后果的原发性内分泌紊乱？还是这些三者的组合？ 理清这些潜在关系并识别可改变的特征，对于开发出能够有效缓解 PCOS 这种常见且难治性疾病长期后遗症的方法具有重要意义。 在这篇文章中，作者们整合了近期的遗传学和实验成果，从代谢调控的角度审视了多囊卵巢综合征（PCOS）的发病机制，探讨了在 PCOS 的临床前研究和临床试验中发现的有前景的代谢干预策略，并进一步提出——代谢功能紊乱是 PCOS 发展的关键驱动因素。这一观点进一步凸显了代谢调控作为管理 PCOS 和减轻其遗传负担的一种有前景的干预途径。通过深入理解 PCOS 是一种内分泌代谢紊乱，我们能够重构关于 PCOS 的叙述，从而改变这种复杂病症的预防和逆转方式。 多囊卵巢综合征（PCOS）相关的代谢因子 多囊卵巢综合征（PCOS）在雌性和雄性后代中的跨代表观遗传传递 代谢功能障碍作为多囊卵巢综合征（PCOS）的促成因素及干预目标 多囊卵巢综合征（PCOS）是一种极为常见的内分泌紊乱疾病，其特征在于生殖和代谢异常相互交织。尽管其确切病因尚未完全明了，但越来越多的证据表明，代谢功能障碍（表现为胰岛素抵抗、肥胖、高血糖和血脂异常）是导致 PCOS 发病和病情发展的关键因素。针对这些代谢紊乱的新干预措施（包括热量限制、基于 GLP-1 的疗法以及减肥手术）已被证明在缓解 PCOS 症状以及可能阻止其遗传方面具有疗效。 通过探讨 PCOS 的代谢根源和治疗机会，该文章强调了将 PCOS 从根本上视为一种代谢紊乱疾病这一关键转变。未来有望开展更多以代谢为重点的研究，以揭示 PCOS 潜在发病机制，并制定精准、长期的疾病管理策略。

CAR-T 细胞疗法，作为一种革命性的免疫疗法，在某些血液类肿瘤中取得了显著成功，但其临床潜力仍受到多方面限制——自体 CAR-T 细胞生产制造过程复杂且昂贵、对占据癌症患者绝大多数的实体瘤效果不佳、可能存在移植物抗宿主病（GvHD）等严重副作用。 2024 年 5 月，加州大学洛杉矶分校（UCLA）杨莉莉团队（李闫瑞德等人为第一作者）在 Nature Biotechnology 期刊发表论文，利用造血干/祖细胞（HSPC）基因编辑技术和体外无饲养层细胞培养技术，生成了用于癌症免疫疗法的通用型 CAR-NKT 细胞——AlloCAR-NKT 细胞 ，其产量高、纯度高、稳定性强，在体内展现了强大的抗肿瘤效能，表现出有效的肿瘤定位、扩增和持久性。 治疗肾细胞癌 近日，杨莉莉、李闫瑞德等人接连发表两篇论文，进一步揭示了 AlloCAR-NKT 细胞在肾癌及卵巢癌中的治疗效果。 2025 年 8 月 29 日，杨莉莉、李闫瑞德等人在 Cell 子刊 Cell Reports Mdicine 上发表了题为：Multimodal targeting of metastatic renal cell carcinoma via CD70-directed allogeneic CAR-NKT cells 的研究论文。 肾细胞癌（RCC）约占肾癌的 90%，尽管目前有多种治疗方法，但仍有 30%-40% 的患者会出现转移。靶向 CD70 的传统 CAR-T 细胞疗法对肾细胞癌显示出治疗前景，但由于其自体来源、个性化的特点而面临挑战。 在这项新研究中，研究团队采用他们之前开发的临床指导培养方法，从造血干细胞/祖细胞中生成了靶向 CD70 的同种异体 CAR-NKT 细胞（AlloCAR70-NKT）。这些细胞能够大量扩增，纯度高且无自相残杀风险。AlloCAR70-NKT 细胞通过 CAR 和 NK 受体介导的机制对原发性和转移性肾细胞癌表现出强大的细胞毒性，并通过 T 细胞受体（TCR）识别选择性地靶向免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。此外，它们还能清除 CD70+ 宿主同种异体反应性 T 细胞，促进治疗的持久性。 总的来说，这项研究支持 AlloCAR70-NKT 细胞作为新一代现货型免疫疗法的治疗潜力，其具有双重靶向肿瘤和肿瘤微环境的功能，并且能够消除同种异体反应性 T 细胞，这为治疗转移性肾细胞癌提供了一种极具吸引力的策略。 治疗卵巢癌 2025 年 8 月 12日，杨莉莉、李闫瑞德等人在 Cell 子刊 Med 上发表了题为：Overcoming ovarian cancer resistance and evasion to CAR-T cell therapy by harnessing allogeneic CAR-NKT cells 的研究论文。 卵巢癌（OC）对传统 CAR-T 细胞疗法构成了重大挑战，这是由于其肿瘤异质性、铂类耐药性、免疫逃逸以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）相关的频繁复发。 在这项新研究中，研究团队对原发性卵巢癌患者的样本进行了分析，并发现了一个独特的机会——同种异体 CAR-NKT 细胞（AlloCAR-NKT）能够同时攻击卵巢癌肿瘤细胞及其肿瘤微环境。通过利用干细胞基因工程和临床指导的培养方法，研究团队实现了高产量和高纯度的AlloCAR-NKT 细胞的稳定生成。 与传统 CAR-T 细胞相比，表达 IL-15、靶向 MSLN 的AlloCAR-NKT（Allo15MCAR-NKT）细胞在抗卵巢癌方面表现出更出色的疗效，展现出多种靶向卵巢癌细胞的机制、肿瘤靶向性集中以及显著的肿瘤微环境（TME）调节作用。Allo15MCAR-NKT 细胞还具有较高的安全性，细胞因子释放综合征的发生率较低。此外，这些细胞不会引发移植物抗宿主病（GvHD），并且能够抵抗宿主免疫细胞介导的同种异体排斥反应。 这些结果突显了 AlloCAR-NKT 细胞疗法在治疗卵巢癌方面独特的疗效和安全性优势，以及其作为现货型疗法的潜力。

《科学》杂志发表了来自上海交通大学科研团队的论文，研究者们在脂肪组织中找到了一个促进ASC向白色脂肪分化的亚群，隔膜脂肪组织巨噬细胞（sATM）。耗竭sATM可以增强棕色脂肪分化、增加小鼠产热和耗氧量，对抗高脂饮食（HFD）引起的肥胖。 sATM对ASC的作用主要通过TGFβ1实现，或许TGFβ1是潜在的抗肥胖靶点。 巨噬细胞是脂肪组织中最丰富的免疫细胞之一，在不同的条件下，巨噬细胞灵活承担着维持组织功能、驱动炎症等多样功能。比如说在肥胖中，脂肪组织的慢性炎症，巨噬细胞就参与了不少；也有研究发现，巨噬细胞参与脂肪组织形态生成和血管发生。 在本次研究中，研究者们对正常生理环境下，脂肪组织中不同区隔的巨噬细胞功能进行了探索。白色脂肪组织在解剖结构上可以分为三个部分，隔膜（septum）、被膜（capsule）和实质（parenchyma），不同区隔的巨噬细胞具有不同的分子和功能特征。 研究者评估了小鼠附睾白色脂肪组织中巨噬细胞的异质性，整合转录组学和蛋白质组学可见脂肪组织中巨噬细胞多样性非常高，结合上述脂肪组织亚结构，研究者将其分为了三类。 隔膜脂肪组织巨噬细胞（sATM）以CD209b和淋巴管内皮细胞透明质酸受体1（LYVE1）为特征，相较其他巨噬细胞寿命更长，且空间位置非常靠近隔膜内的ASC。 在肥胖状态下，巨噬细胞会通过增殖和单核细胞募集聚集在脂肪组织中。研究者追踪了高脂饮食小鼠脂肪巨噬细胞的动向，发现增加的主要是被膜巨噬细胞（cATM）和实质巨噬细胞（pATM），sATM变化相对不大。 研究者在小鼠中特异性清除了sATM。在稳态条件下，清除sATM并不影响小鼠的体重或身体成分，但从第3天开始，研究者观察到了小鼠体温的持续升高，至少持续27天。在寒冷环境下，sATM缺失小鼠能表现出更强的产热能力。 在高脂饮食条件下，sATM缺失小鼠表现出了对肥胖、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗的抗性。小鼠产热和耗氧量增加，可见脂肪组织的褐变/米色化基因显著上调。 进一步分析显示，sATM会通过TGFβ1信号调控CD26+ASC的分化潜能，敲除sATM Tgfb1即可模拟sATM缺失表型，小鼠表现出白色脂肪分生产受损和更强的产热能力。 最后，研究者分析了来自4名接受减肥手术的肥胖患者的皮下/内脏脂肪组织，对2万余个细胞进行测序，研究者发现了与小鼠类似的CD206+LYVE1+hsATM亚群，该亚群与CD26+ASC邻近，表达高水平的TGFβ1，很可能也具有类似的调控脂肪分化的能力。 该研究结果表明，靶向sATM或调节其TGFβ1信号通路，或可增加白色脂肪褐变、改善全身代谢。这可能为肥胖、2型糖尿病以及其他以脂肪功能障碍和慢性炎症为特征的疾病提供有前景的治疗策略。